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Krankheitsbericht · Hämatologisch

Thalassämie

Die Ganzgenomsequenzierung erfasst die vollständigen Alpha-Globin- (HBA1/HBA2) und Beta-Globin-Gencluster (HBB) und löst jede Deletion, jede Punktmutation und jede Kombination aus zusammengesetzter Heterozygotie auf: die vollständige Struktur, die Standard-Trägerscreenings nicht erfassen.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Erbliche Bluterkrankungen, bei denen der Körper aufgrund von Varianten in den Alpha-Globin- (HBA1, HBA2) oder Beta-Globin-Genen (HBB) zu wenig Hämoglobin bildet. Die Schweregrade reichen von symptomlosen Anlageträgern bis hin zu schwerer Anämie, die regelmäßige Bluttransfusionen erfordert.

Thalassämie-Syndrome sind autosomal-rezessive Hämoglobinopathien, die durch eine verminderte oder fehlende Bildung von Alpha- oder Beta-Globinketten verursacht werden. Dies führt zu einem Ungleichgewicht der Globinkettensynthese, ineffektiver Erythropoese und chronisch hämolytischer Anämie. Insgesamt sind Thalassämien die häufigsten monogenen Erkrankungen weltweit: Schätzungsweise 270 Millionen Menschen tragen eine Thalassämie-Variante, und jährlich werden etwa 60.000 schwer betroffene Kinder geboren. Die Trägerfrequenzen der Thalassämie sind in malariaendemischen Regionen am höchsten: im Mittelmeerraum, in Subsahara-Afrika, im Nahen Osten, in Süd- und Südostasien sowie im Süden Chinas.

Alpha-Thalassämie wird durch Deletionen oder Mutationen verursacht, die die Gene HBA1 und HBA2 auf Chromosom 16p13.3 betreffen. Da es vier Alpha-Globin-Genkopien gibt (je zwei HBA1 und zwei HBA2 auf jedem Chromosom 16), folgt der Schweregrad der Alpha-Thalassämie einem dosisabhängigen Gradienten: Ein deletiertes Gen (stumme Alpha-Thalassämie-Trägerschaft), zwei deletierte Gene (Alpha-Thalassämie-Trait), drei deletierte Gene (HbH-Krankheit, mäßige Anämie), vier deletierte Gene (Hb-Bart's-Hydrops fetalis, ohne Intervention in utero ausnahmslos tödlich). Beta-Thalassämie wird durch Punktmutationen oder kleine Insertionen/Deletionen im HBB-Gen verursacht. Die Beta-Thalassämie major (Cooley-Anämie, beta⁰/beta⁰) erfordert lebenslange Transfusionen; die Beta-Thalassämie intermedia hat eine variable Schwere; das Beta-Thalassämie-Trait verläuft asymptomatisch.

Die genetische Struktur der Thalassämie gehört zu den komplexesten aller mendelschen Erkrankungen. Über 300 Beta-Globin-Varianten und Dutzende Typen von Alpha-Globin-Deletionen sind beschrieben. Zusammengesetzte Heterozygotie (die Vererbung unterschiedlicher Thalassämie-Varianten von jedem Elternteil) erzeugt Phänotypen, die sich aus keiner der beiden Varianten allein vorhersagen lassen. Die gemeinsame Vererbung von Alpha- und Beta-Thalassämie modifiziert den Schweregrad der Erkrankung: Eine gleichzeitige Alpha-Thalassämie verringert das Ungleichgewicht der Globinketten bei Beta-Thalassämie und mildert paradoxerweise die Erkrankung. Gentherapie (Betibeglogene autotemcel, 2022 zugelassen) und Genbearbeitung (Exagamglogene autotemcel/Exa-cel, 2023 zugelassen) bieten kurative Möglichkeiten für transfusionsabhängige Patienten, wodurch eine eindeutige Genotypisierung unmittelbar die Behandlung ermöglicht.

Alpha- und Beta-Thalassämie betreffen unterschiedliche Gene und Vererbungsmuster. Zusammengesetzte heterozygote Kombinationen erzeugen eigenständige klinische Phänotypen, die sich nicht allein aus der Testung einzelner Varianten vorhersagen lassen.

Die 2 Erkrankungen, die wir analysieren

Thalassämie

Eine Gruppe erblicher Hämoglobinopathien, die durch eine verminderte oder fehlende Bildung von Alpha- oder Beta-Globin-Ketten verursacht werden.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Transfusionen und Eisenchelattherapie (Thalassaemia major); hydroxyurea; Gentherapie mit betibeglogene autotemcel (Zynteglo) und exagamglogene autotemcel (Casgevy) bei transfusionsabhängiger Erkrankung; hämatopoetische Stammzelltransplantation

Analysierte Gene

Auch bekannt als

sickle-cell thalassemia with crisis; sickle-cell thalassemia without crisis

Enthält 15 verwandte Untertypen ↓
  • alpha thalassemia spectrum
  • beta thalassemia
  • beta-thalassemia HBB/LCRB
  • beta-thalassemia intermedia
  • beta-thalassemia major
  • digenic alpha thalassemia spectrum
  • dominant beta-thalassemia
  • Hb Bart's hydrops fetalis
  • HBA1-related alpha thalassemia spectrum
  • HBA1; HBA2-related digenic alpha thalassemia spectrum
  • HBA2-related alpha thalassemia spectrum
  • hemoglobin H disease
  • monogenic alpha thalassemia spectrum
  • thalassemia minor
  • thalassemia, beta+, silent allele
MONDO:0000984MedGen 21121

Beta-Thalassämie und verwandte Erkrankungen

Autosomal-rezessiv

Störungen der Bildung von Beta-Globin, zu denen Beta-Thalassämie, Hämoglobin-E-Beta-Thalassämie, Delta-Beta-Thalassämie und Hämoglobin Lepore gehören. Sie reichen von Anlageträgerschaft mit leichter Anämie bis zu transfusionsabhängiger Erkrankung.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Der Trägerstatus ist für die Familienplanung von Bedeutung. Betroffene Menschen benötigen unter Umständen Transfusionen, Eisenchelatbildner oder neuere Behandlungen.

Analysierte Gene

Enthält 13 verwandte Untertypen ↓
  • beta thalassemia
  • beta-thalassemia HBB/LCRB
  • beta-thalassemia intermedia
  • beta-thalassemia major
  • beta-thalassemia-X-linked thrombocytopenia syndrome
  • delta-beta-thalassemia
  • dominant beta-thalassemia
  • hemoglobin C-beta-thalassemia syndrome
  • hemoglobin E-beta-thalassemia syndrome
  • hemoglobin Lepore-beta-thalassemia syndrome
  • hereditary persistence of fetal hemoglobin-beta-thalassemia syndrome
  • thalassemia minor
  • thalassemia, beta+, silent allele
MONDO:0017145Orphanet 275749MedGen 1826095

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Standardmäßige Träger-Screenings testen lediglich auf häufige, regional verbreitete Thalassämie-Varianten. Sie können weder den vollständigen Deletionsgenotyp des Alpha-Globins noch compound-heterozygote Zustände oder Modifikator-Loci auflösen, die für die klinische Schwere und das reproduktive Risiko ausschlaggebend sind.

Die Kopienzahl der Alpha-Globin-Gene erfordert eine Auflösung auf Genomebene; SNP-Panels können sie nicht bestimmen

Alpha-Thalassämie wird überwiegend durch große Deletionen verursacht, die ein oder beide Alpha-Globin-Gene von einem Chromosom entfernen. Die Bestimmung der Anzahl verbleibender funktionsfähiger Alpha-Globin-Genkopien (der wichtigste Faktor für den klinischen Schweregrad) erfordert eine Deletionskartierung mit Charakterisierung der Bruchpunkte. SNP-basierte Trägerscreening-Panels erkennen keine Gendeletionen. Auch gezielte Deletionstests (MLPA, Gap-PCR) untersuchen nur die häufigsten regionalen Deletionstypen und können seltene oder atypische Deletionen übersehen. Die Ganzgenomsequenzierung kartiert alle Alpha-Globin-Deletionen, bestimmt die genaue Genkopienzahl und charakterisiert die Bruchpunkte. Diese Informationen sind erforderlich, um das Alpha-Thalassämie-Trait nach 'cis'- und 'trans'-Deletionskonfigurationen zu unterscheiden und das Risiko für Hydrops fetalis vorherzusagen.

Die Eignung für eine Gentherapie erfordert den eindeutigen Genotyp, nicht ein Screening-Ergebnis

Die Zulassung von Betibeglogene autotemcel (Zynteglo, 2022) und Exa-cel (Casgevy, 2023) für transfusionsabhängige Beta-Thalassämie hat eine eindeutige HBB-Genotypisierung unmittelbar behandlungsrelevant gemacht. Die Kriterien für eine Gentherapie legen den Beta-Thalassämie-Genotyp fest und schließen in einigen Protokollen bestimmte Variantentypen aus. Bei Patienten, die für eine kurative Gentherapie oder Genbearbeitung evaluiert werden, muss der vollständige Globin-Genotyp mit Sicherheit bestimmt werden, einschließlich der Identifizierung einer gleichzeitig vererbten Alpha-Thalassämie, die das Behandlungsergebnis beeinflussen kann. Die Ganzgenomsequenzierung liefert diesen eindeutigen Genotyp in einem einzigen, umfassenden Test.

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