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Informe de afecciones · Cáncer
PTEN figura en la lista de hallazgos secundarios que deben notificarse en la secuenciación clínica del genoma (ACMG SF v3.2). La secuenciación del genoma completo caracteriza todo el locus de PTEN, incluidas las variantes de la región promotora y las deleciones grandes que los paneles estándar de cáncer suelen pasar por alto.
Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.
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Pedir con PremiumUn trastorno hereditario poco frecuente caracterizado por la presencia de múltiples formaciones benignas de aspecto tumoral (hamartomas) en diversos tejidos y por un mayor riesgo de desarrollar determinados tipos de cáncer, en particular de mama, tiroides y endometrio, debido a una mutación en el gen PTEN.
El síndrome de Cowden (SC), el más frecuente de los síndromes tumorales por hamartomas asociados a PTEN (PHTS), es un síndrome hereditario de predisposición al cáncer de herencia autosómica dominante, causado por variantes patogénicas germinales en PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina) en el cromosoma 10q23.31. PTEN es un gen supresor tumoral que regula la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR; la pérdida de la función de PTEN provoca una proliferación celular descontrolada y la formación de tumores. El síndrome de Cowden se caracteriza por lesiones mucocutáneas (tricilemomas, pápulas papilomatosas y queratosis acrales), macrocefalia, hamartomas benignos en múltiples órganos y riesgos considerablemente elevados de varias neoplasias malignas. La prevalencia estimada es de 1 entre 200.000, aunque los diagnósticos moleculares revelan una frecuencia significativamente mayor.
Los riesgos de cáncer a lo largo de la vida en los portadores de variantes patogénicas de PTEN se encuentran entre los más elevados documentados para cualquier gen de cáncer hereditario: el riesgo de cáncer de mama alcanza el 67-85 % (frente a una media poblacional de alrededor del 12 %); el riesgo de cáncer de endometrio se acerca al 28-44 %; el riesgo de cáncer de tiroides (predominantemente folicular) alcanza el 21-38 %; el riesgo de cáncer colorrectal está aumentado (9-18 %), y el riesgo de carcinoma de células renales es de aproximadamente el 34 %. Los portadores varones presentan un riesgo de cáncer de mama elevado y también un riesgo aumentado de cáncer de tiroides y colorrectal. El síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRR) y el síndrome de Proteus (PS) representan trastornos alélicos de PTEN con características clínicas solapadas pero distintas, todos ellos causados por variantes patogénicas de PTEN.
Aproximadamente el 25 % de las personas que cumplen los criterios clínicos diagnósticos del síndrome de Cowden no presentan ninguna variante identificable en la secuencia codificante de PTEN; este grupo puede albergar variantes en la región promotora de PTEN, variantes intrónicas profundas, reordenamientos genómicos grandes o variantes patogénicas en otros genes asociados a PHTS (SDHB, SDHD, KLLN). Las guías del NCCN recomiendan un análisis completo de PTEN, que incluya la prueba de deleciones y duplicaciones, como parte de la evaluación completa de PHTS. El manejo de los portadores confirmados de PTEN incluye resonancia magnética mamaria anual a partir de los 30 años, mamografías anuales a partir de los 30-35 años, la valoración de una mastectomía reductora de riesgo, un muestreo endometrial anual a partir de los 30-35 años y una ecografía tiroidea anual.
Los síndromes tumorales por hamartomas asociados a PTEN incluyen el síndrome de Cowden, el síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, el síndrome de Proteus y el síndrome tipo Proteus: trastornos alélicos con presentaciones solapadas pero clínicamente diferenciables, todos ellos causados por variantes patogénicas de PTEN.
Autosómica dominante
Cualquier caso de enfermedad de Cowden cuya causa sea una mutación en el gen PTEN.
Genes analizados
También conocida como
Cowden disease caused by mutation in PTEN; Cowden syndrome type 1; CS; CWS1; Lhermitte-Duclos syndrome; PTEN Cowden disease
Cualquier caso de enfermedad de Cowden cuya causa sea una mutación en el gen SDHB.
También conocida como
Cowden disease caused by mutation in SDHB; Cowden syndrome type 2; CWS2; SDHB Cowden disease
Cualquier caso de enfermedad de Cowden cuya causa sea una mutación en el gen SDHD.
También conocida como
Cowden disease caused by mutation in SDHD; Cowden syndrome type 3; CWS3; SDHD Cowden disease
Cualquier caso de enfermedad de Cowden cuya causa sea una mutación en el gen KLLN.
También conocida como
Cowden disease caused by mutation in KLLN; Cowden syndrome type 4; CWS4; KLLN Cowden disease
Autosómica dominante
Cualquier caso de enfermedad de Cowden cuya causa sea una mutación en el gen PIK3CA.
También conocida como
Cowden disease caused by mutation in PIK3CA; Cowden syndrome type 5; CWS5; PIK3CA Cowden disease
Autosómica dominante
Cualquier caso de enfermedad de Cowden cuya causa sea una mutación en el gen AKT1.
También conocida como
AKT1 Cowden disease; Cowden disease caused by mutation in AKT1; Cowden syndrome type 6; CWS6
Autosómica dominante
Cualquier caso de enfermedad de Cowden cuya causa sea una mutación en el gen SEC23B.
También conocida como
Cowden disease caused by mutation in SEC23B; Cowden syndrome type 7; CWS7; SEC23B Cowden disease
Autosómica dominante
El espectro de afecciones relacionadas con PTEN, incluidos los síndromes de Cowden y de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, con hamartomas y un mayor riesgo de cáncer de mama, tiroides, endometrio, riñón y otros tipos de cáncer.
Qué cambia un diagnóstico
Vigilancia periódica de mama, tiroides, endometrio, riñón, intestino y piel, y realización de pruebas a sus familiares.
También conocida como
PHTS; PTEN-related Hamartoma tumor syndrome
Autosómica dominante
Un crecimiento benigno del cerebelo (gangliocitoma displásico) que en adultos está fuertemente asociado con variantes de PTEN.
Qué cambia un diagnóstico
Su hallazgo justifica la realización de pruebas de PTEN y la vigilancia del cáncer en el síndrome de tumores hamartomatosos por PTEN.
Genes analizados
También conocida como
dysplastic cerebellar gangliocytoma; dysplastic gangliocytoma of cerebellum; dysplastic gangliocytoma of the cerebellum; LDD
Autosómica dominante
Variantes de PTEN que se manifiestan con un perímetro craneal grande y trastorno del espectro autista o retraso del desarrollo.
Qué cambia un diagnóstico
Los niños y adultos con una variante de PTEN necesitan la misma vigilancia del cáncer que en el síndrome de Cowden.
Genes analizados
También conocida como
macrocephaly-intellectual disability-autism syndrome
Las variantes en la región promotora de PTEN y los reordenamientos genómicos grandes explican hasta el 25 % de los casos de PHTS: variantes que los paneles estándar de cáncer hereditario, que secuencian únicamente los exones codificantes de PTEN, pasan sistemáticamente por alto.
Se han identificado variantes patogénicas germinales en la región promotora de PTEN (en particular, una variante recurrente c.-1019_-1018dupTA) en pacientes con síndrome de Cowden que resultan negativos en los paneles estándar de secuenciación de exones de PTEN. Estas variantes reducen la transcripción de PTEN, lo que produce haploinsuficiencia funcional sin alterar la secuencia codificante. Los paneles estándar de cáncer secuencian solo los 9 exones codificantes de PTEN y los sitios canónicos de corte y empalme; no incluyen la región promotora ni los elementos reguladores intergénicos. La secuenciación del genoma completo analiza todo el locus de PTEN, incluidos el promotor, todos los intrones y la región 3' UTR, que son las regiones donde se localizan las variantes patogénicas reguladoras.
Los riesgos de cáncer asociados a PTEN se encuentran entre los más altos de cualquier síndrome hereditario, y la vigilancia debe comenzar en la tercera década de la vida, antes de que la mayoría de los cánceres de mama y de endometrio en esta población sean clínicamente detectables. El NCCN recomienda resonancia magnética mamaria y mamografía anuales a partir de los 30 años, con vigilancia endometrial a partir de los 30-35 años. Este calendario de vigilancia intensiva está justificado por los datos de riesgo a lo largo de la vida, pero requiere una variante patogénica de PTEN confirmada para aplicarse. Un resultado negativo en un panel incompleto (uno que no evaluó el promotor de PTEN ni los reordenamientos estructurales) puede proporcionar una falsa tranquilidad que retrase durante años la vigilancia necesaria.
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