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Rapporto sulle condizioni · Cancro
PTEN è incluso nell'elenco ACMG SF v3.2 dei geni per cui è richiesta la segnalazione dei reperti secondari nel sequenziamento genomico clinico. Il sequenziamento dell'intero genoma caratterizza l'intero locus PTEN, incluse le varianti della regione promotrice e le grandi delezioni che i pannelli oncologici standard spesso non rilevano.
Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.
Una rara patologia ereditaria caratterizzata dalla comparsa di molteplici formazioni benigne simili a tumori (amartomi) in vari tessuti e da un aumentato rischio di sviluppare alcuni tipi di tumore, in particolare della mammella, della tiroide e dell'endometrio, dovuta a una mutazione nel gene PTEN.
La sindrome di Cowden (CS), la più comune delle sindromi da tumori amartomatosi associate a PTEN (PHTS), è una sindrome ereditaria da predisposizione oncologica a trasmissione autosomica dominante, causata da varianti patogenetiche germinali in PTEN (phosphatase and tensin homolog) sul cromosoma 10q23.31. PTEN è un soppressore tumorale che regola la via di segnalazione PI3K/AKT/mTOR; la perdita della funzione di PTEN porta a una proliferazione cellulare incontrollata e alla formazione di tumori. La sindrome di Cowden è caratterizzata da lesioni mucocutanee (trichilemmomi, papule papillomatose e cheratosi acrali), macrocefalia, amartomi benigni in più organi e rischi notevolmente aumentati di numerose neoplasie maligne. La prevalenza stimata è di 1 su 200.000, sebbene le diagnosi molecolari indichino una frequenza significativamente più elevata.
Il rischio oncologico cumulativo nel corso della vita nei portatori di varianti patogenetiche in PTEN è tra i più elevati documentati per qualsiasi gene di predisposizione oncologica ereditaria: il rischio di carcinoma mammario raggiunge il 67-85% (rispetto a una media della popolazione di circa il 12%); il rischio di carcinoma endometriale si avvicina al 28-44%; il rischio di carcinoma tiroideo (prevalentemente follicolare) raggiunge il 21-38%; il rischio di carcinoma colorettale è aumentato (9-18%); e il rischio di carcinoma a cellule renali è di circa il 34%. I portatori maschi presentano un rischio aumentato di carcinoma mammario e sono anche a rischio aumentato di carcinomi tiroideo e colorettale. La sindrome di Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRR) e la sindrome di Proteus (PS) rappresentano disturbi allelici associati a PTEN con caratteristiche cliniche in parte sovrapposte ma distinte, tutti causati da varianti patogenetiche in PTEN.
Circa il 25% degli individui che soddisfano i criteri diagnostici clinici per la sindrome di Cowden non presenta una variante identificabile nella sequenza codificante di PTEN; questo gruppo può presentare varianti nella regione promotrice di PTEN, varianti introniche profonde, grandi riarrangiamenti genomici o varianti patogenetiche in altri geni associati a PHTS (SDHB, SDHD, KLLN). Le linee guida NCCN raccomandano un'analisi completa di PTEN, inclusa l'analisi di delezioni/duplicazioni, nell'ambito di una valutazione completa della PHTS. La gestione dei portatori confermati di PTEN prevede una risonanza magnetica mammaria annuale a partire dai 30 anni, una mammografia annuale a partire dai 30-35 anni, la valutazione di una mastectomia preventiva, un campionamento endometriale annuale a partire dai 30-35 anni e un'ecografia tiroidea annuale.
Le sindromi da tumori amartomatosi associate a PTEN comprendono la sindrome di Cowden, la sindrome di Bannayan-Riley-Ruvalcaba, la sindrome di Proteus e la sindrome simil-Proteus: condizioni alleliche con presentazioni cliniche sovrapposte ma clinicamente distinguibili, tutte causate da varianti patogenetiche in PTEN.
Autosomica dominante
Qualsiasi forma di malattia di Cowden in cui la causa sia una mutazione nel gene PTEN.
Geni analizzati
Conosciuto anche come
Cowden disease caused by mutation in PTEN; Cowden syndrome type 1; CS; CWS1; Lhermitte-Duclos syndrome; PTEN Cowden disease
Qualsiasi forma di malattia di Cowden in cui la causa sia una mutazione nel gene SDHB.
Conosciuto anche come
Cowden disease caused by mutation in SDHB; Cowden syndrome type 2; CWS2; SDHB Cowden disease
Qualsiasi forma di malattia di Cowden in cui la causa sia una mutazione nel gene SDHD.
Conosciuto anche come
Cowden disease caused by mutation in SDHD; Cowden syndrome type 3; CWS3; SDHD Cowden disease
Qualsiasi forma di malattia di Cowden in cui la causa sia una mutazione nel gene KLLN.
Conosciuto anche come
Cowden disease caused by mutation in KLLN; Cowden syndrome type 4; CWS4; KLLN Cowden disease
Autosomica dominante
Qualsiasi forma di malattia di Cowden in cui la causa sia una mutazione nel gene PIK3CA.
Conosciuto anche come
Cowden disease caused by mutation in PIK3CA; Cowden syndrome type 5; CWS5; PIK3CA Cowden disease
Autosomica dominante
Qualsiasi forma di malattia di Cowden in cui la causa sia una mutazione nel gene AKT1.
Conosciuto anche come
AKT1 Cowden disease; Cowden disease caused by mutation in AKT1; Cowden syndrome type 6; CWS6
Autosomica dominante
Qualsiasi forma di malattia di Cowden in cui la causa sia una mutazione nel gene SEC23B.
Conosciuto anche come
Cowden disease caused by mutation in SEC23B; Cowden syndrome type 7; CWS7; SEC23B Cowden disease
Autosomica dominante
Lo spettro delle condizioni correlate a PTEN, comprendenti le sindromi di Cowden e di Bannayan-Riley-Ruvalcaba, con amartomi e aumentato rischio di tumori della mammella, della tiroide, dell'endometrio, del rene e di altri organi.
Cosa cambia con una diagnosi
Controlli periodici di mammella, tiroide, endometrio, rene, intestino e cute, e test sui familiari.
Conosciuto anche come
PHTS; PTEN-related Hamartoma tumor syndrome
Autosomica dominante
Un'escrescenza benigna del cervelletto (gangliocitoma displastico) che negli adulti è fortemente associata a varianti di PTEN.
Cosa cambia con una diagnosi
Il suo riscontro porta a eseguire il test di PTEN e la sorveglianza oncologica per la sindrome da tumore hamartomatoso di PTEN.
Geni analizzati
Conosciuto anche come
dysplastic cerebellar gangliocytoma; dysplastic gangliocytoma of cerebellum; dysplastic gangliocytoma of the cerebellum; LDD
Autosomica dominante
Varianti di PTEN che si manifestano con una circonferenza cranica aumentata e disturbo dello spettro autistico o ritardo dello sviluppo.
Cosa cambia con una diagnosi
Bambini e adulti con una variante di PTEN necessitano della stessa sorveglianza oncologica prevista per la sindrome di Cowden.
Geni analizzati
Conosciuto anche come
macrocephaly-intellectual disability-autism syndrome
Le varianti della regione promotrice di PTEN e i grandi riarrangiamenti genomici sono responsabili fino al 25% dei casi di PHTS: varianti che i pannelli standard per la predisposizione oncologica ereditaria, che sequenziano solo gli esoni codificanti di PTEN, non rilevano sistematicamente.
Varianti patogenetiche germinali nella regione promotrice di PTEN (in particolare una variante ricorrente c.-1019_-1018dupTA) sono state identificate in pazienti con sindrome di Cowden risultati negativi ai pannelli standard di sequenziamento degli esoni di PTEN. Queste varianti riducono la trascrizione di PTEN, producendo un'aploinsufficienza funzionale senza alterare la sequenza codificante. I pannelli oncologici standard sequenziano solo i 9 esoni codificanti di PTEN e i siti canonici di splicing; non includono la regione promotrice né gli elementi regolatori intergenici. Il sequenziamento dell'intero genoma legge l'intero locus PTEN, inclusi il promotore, tutti gli introni e la regione 3' UTR, cioè le regioni in cui risiedono le varianti patogenetiche regolatorie.
I rischi oncologici associati a PTEN sono tra i più elevati di qualsiasi sindrome ereditaria, e la sorveglianza deve iniziare nella terza decade di vita, prima che la maggior parte dei carcinomi mammari ed endometriali in questa popolazione sia clinicamente rilevabile. Le linee guida NCCN raccomandano una risonanza magnetica mammaria e una mammografia annuali a partire dai 30 anni, con sorveglianza endometriale a partire dai 30-35 anni. Questo rigoroso schema di sorveglianza è giustificato dai dati sul rischio nel corso della vita, ma richiede una variante patogenetica in PTEN confermata per essere attuato. Un risultato negativo ottenuto con un pannello incompleto (che non ha valutato la regione promotrice di PTEN né i riarrangiamenti strutturali) può fornire una falsa rassicurazione che ritarda di anni la necessaria sorveglianza.
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