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Relatório de condições · Cancro
O PTEN consta da lista de genes do ACMG SF v3.2 que exigem a comunicação de achados secundários na sequenciação clínica do genoma. A sequenciação do genoma completo caracteriza o locus PTEN na sua totalidade, incluindo variantes da região promotora e grandes deleções que os painéis oncológicos padrão habitualmente não detetam.
Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.
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Encomendar com o PremiumIncluído no Premium e no Premium + AI
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Encomendar com o PremiumUma doença rara e hereditária caracterizada por múltiplos crescimentos benignos semelhantes a tumores (hamartomas) em diversos tecidos e por um risco aumentado de desenvolver certos cancros, em particular da mama, da tiroide e do endométrio, devido a uma mutação no gene PTEN.
A síndrome de Cowden (SC), a mais frequente das síndromes de tumores hamartomatosos associadas ao PTEN (PHTS), é uma síndrome hereditária de predisposição para o cancro, de transmissão autossómica dominante, causada por variantes patogénicas germinativas no PTEN (phosphatase and tensin homolog) no cromossoma 10q23.31. O PTEN é um gene supressor tumoral que regula a via de sinalização PI3K/AKT/mTOR; a perda da função do PTEN conduz a uma proliferação celular descontrolada e à formação de tumores. A síndrome de Cowden caracteriza-se por lesões mucocutâneas (tricilemomas, pápulas papilomatosas e queratoses acrais), macrocefalia, hamartomas benignos em múltiplos órgãos e riscos substancialmente elevados para múltiplos tipos de neoplasias malignas. A prevalência estimada é de 1 em 200.000, embora os diagnósticos moleculares revelem uma frequência significativamente mais elevada.
Os riscos de cancro ao longo da vida nos portadores de variantes patogénicas do PTEN estão entre os mais elevados descritos para qualquer gene de cancro hereditário: o risco de cancro da mama atinge 67-85% (comparado com uma média populacional de cerca de 12%); o risco de cancro do endométrio aproxima-se de 28-44%; o risco de cancro da tiroide (predominantemente folicular) atinge 21-38%; o risco de cancro colorretal está elevado (9-18%); e o risco de carcinoma de células renais é de aproximadamente 34%. Os portadores do sexo masculino apresentam risco elevado de cancro da mama e também risco elevado de cancro da tiroide e colorretal. A síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRR) e a síndrome de Proteus (PS) representam perturbações alélicas do PTEN, com características clínicas sobrepostas mas distintas, todas causadas por variantes patogénicas do PTEN.
Aproximadamente 25% dos indivíduos que cumprem os critérios clínicos de diagnóstico da síndrome de Cowden não apresentam uma variante identificável na sequência codificante do PTEN; este grupo pode apresentar variantes na região promotora do PTEN, variantes intrónicas profundas, rearranjos genómicos de grande dimensão ou variantes patogénicas noutros genes associados às PHTS (SDHB, SDHD, KLLN). As diretrizes da NCCN recomendam uma análise abrangente do PTEN, incluindo a pesquisa de deleções/duplicações, como parte de uma avaliação completa das PHTS. A gestão dos portadores confirmados do PTEN inclui ressonância magnética anual da mama a partir dos 30 anos, mamografias anuais a partir dos 30-35 anos, a consideração de mastectomia profilática, biópsia endometrial anual a partir dos 30-35 anos e ecografia anual da tiroide.
As síndromes de tumores hamartomatosos associadas ao PTEN incluem a síndrome de Cowden, a síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, a síndrome de Proteus e a síndrome do tipo Proteus: condições alélicas com apresentações sobrepostas mas clinicamente distinguíveis, todas causadas por variantes patogénicas do PTEN.
Autossómica dominante
Qualquer doença de Cowden cuja causa seja uma mutação no gene PTEN.
Genes analisados
Também conhecida como
Cowden disease caused by mutation in PTEN; Cowden syndrome type 1; CS; CWS1; Lhermitte-Duclos syndrome; PTEN Cowden disease
Qualquer doença de Cowden cuja causa seja uma mutação no gene SDHB.
Também conhecida como
Cowden disease caused by mutation in SDHB; Cowden syndrome type 2; CWS2; SDHB Cowden disease
Qualquer doença de Cowden cuja causa seja uma mutação no gene SDHD.
Também conhecida como
Cowden disease caused by mutation in SDHD; Cowden syndrome type 3; CWS3; SDHD Cowden disease
Qualquer doença de Cowden cuja causa seja uma mutação no gene KLLN.
Também conhecida como
Cowden disease caused by mutation in KLLN; Cowden syndrome type 4; CWS4; KLLN Cowden disease
Autossómica dominante
Qualquer doença de Cowden cuja causa seja uma mutação no gene PIK3CA.
Também conhecida como
Cowden disease caused by mutation in PIK3CA; Cowden syndrome type 5; CWS5; PIK3CA Cowden disease
Autossómica dominante
Qualquer doença de Cowden cuja causa seja uma mutação no gene AKT1.
Também conhecida como
AKT1 Cowden disease; Cowden disease caused by mutation in AKT1; Cowden syndrome type 6; CWS6
Autossómica dominante
Qualquer doença de Cowden cuja causa seja uma mutação no gene SEC23B.
Também conhecida como
Cowden disease caused by mutation in SEC23B; Cowden syndrome type 7; CWS7; SEC23B Cowden disease
Autossómica dominante
O espetro de doenças associadas ao PTEN, incluindo as síndromes de Cowden e de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, com hamartomas e riscos aumentados de cancro da mama, da tiroide, do endométrio, do rim e de outros cancros.
O que muda com um diagnóstico
Vigilância regular da mama, da tiroide, do endométrio, do rim, do intestino e da pele, e rastreio dos familiares.
Também conhecida como
PHTS; PTEN-related Hamartoma tumor syndrome
Autossómica dominante
Um crescimento benigno do cerebelo (gangliocitoma displásico) que, em adultos, está fortemente associado a variantes do PTEN.
O que muda com um diagnóstico
A sua deteção motiva a realização de um teste ao PTEN e a vigilância oncológica para a síndrome de tumores hamartomatosos do PTEN.
Genes analisados
Também conhecida como
dysplastic cerebellar gangliocytoma; dysplastic gangliocytoma of cerebellum; dysplastic gangliocytoma of the cerebellum; LDD
Autossómica dominante
Variantes do PTEN que se manifestam com perímetro cefálico grande e perturbação do espetro do autismo ou atraso do desenvolvimento.
O que muda com um diagnóstico
Crianças e adultos com uma variante do PTEN necessitam da mesma vigilância oncológica que na síndrome de Cowden.
Genes analisados
Também conhecida como
macrocephaly-intellectual disability-autism syndrome
As variantes da região promotora do PTEN e os grandes rearranjos genómicos explicam até 25% dos casos de PHTS: variantes que os painéis padrão de cancro hereditário, que sequenciam apenas os exões codificantes do PTEN, sistematicamente não detetam.
Foram identificadas variantes patogénicas germinativas na região promotora do PTEN (em particular uma variante recorrente c.-1019_-1018dupTA) em doentes com síndrome de Cowden que apresentam resultado negativo nos painéis padrão de sequenciação dos exões do PTEN. Estas variantes reduzem a transcrição do PTEN, produzindo haploinsuficiência funcional sem alterar a sequência codificante. Os painéis oncológicos padrão sequenciam apenas os 9 exões codificantes do PTEN e os sítios de splicing canónicos; não incluem a região promotora nem os elementos reguladores intergénicos. A sequenciação do genoma completo lê o locus PTEN completo, incluindo o promotor, todos os intrões e a região 3' UTR, as regiões onde residem as variantes patogénicas reguladoras.
Os riscos oncológicos associados ao PTEN estão entre os mais elevados de qualquer síndrome hereditária, e a vigilância deve começar na terceira década de vida, antes de a maioria dos cancros da mama e do endométrio nesta população ser clinicamente detetável. A NCCN recomenda ressonância magnética anual da mama e mamografia a partir dos 30 anos, com vigilância endometrial a começar aos 30-35 anos. Este calendário de vigilância intensiva justifica-se pelos dados de risco ao longo da vida, mas exige uma variante patogénica do PTEN confirmada para ser aplicado. Um resultado negativo num painel incompleto (que não avaliou o promotor do PTEN nem os rearranjos estruturais) pode dar uma falsa sensação de segurança e atrasar, durante anos, a vigilância necessária.
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