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Rapport sur les affections · Cancer
PTEN figure dans la liste ACMG SF v3.2 des gènes nécessitant la déclaration des résultats secondaires dans le cadre du séquençage génomique clinique. Le séquençage du génome entier permet de caractériser l'ensemble du locus PTEN, y compris les variants de la région promotrice et les grandes délétions que les panels standard de cancer manquent couramment.
Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.
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Commander avec PremiumUne maladie héréditaire rare caractérisée par la formation de multiples excroissances bénignes pseudo-tumorales (hamartomes) dans divers tissus, ainsi que par un risque accru de développer certains cancers, en particulier du sein, de la thyroïde et de l'endomètre, en raison d'une mutation du gène PTEN.
Le syndrome de Cowden (CS), le plus fréquent des syndromes à tumeurs hamartomateuses liés à PTEN (PHTS), est un syndrome héréditaire de prédisposition au cancer à transmission autosomique dominante, causé par des variants pathogènes germinaux de PTEN (phosphatase and tensin homolog) situé sur le chromosome 10q23.31. PTEN est un gène suppresseur de tumeur qui régule la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR ; la perte de fonction de PTEN entraîne une prolifération cellulaire incontrôlée et la formation de tumeurs. Le syndrome de Cowden se caractérise par des lésions muco-cutanées (trichilemmomes, papules papillomateuses et kératoses acrales), une macrocéphalie, des hamartomes bénins dans plusieurs organes et un risque nettement accru de plusieurs cancers. La prévalence estimée est de 1 pour 200.000, mais les diagnostics moléculaires révèlent une fréquence nettement plus élevée.
Les risques de cancer au cours de la vie chez les porteurs d'un variant pathogène de PTEN figurent parmi les plus élevés documentés pour tout gène de cancer héréditaire : le risque de cancer du sein atteint 67 à 85 % (contre environ 12 % en moyenne dans la population) ; le risque de cancer de l'endomètre approche 28 à 44 % ; le risque de cancer de la thyroïde (principalement folliculaire) atteint 21 à 38 % ; le risque de cancer colorectal est accru (9 à 18 %) ; et le risque de carcinome à cellules rénales est d'environ 34 %. Les porteurs masculins présentent un risque accru de cancer du sein et sont également exposés à un risque accru de cancers de la thyroïde et colorectal. Le syndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRR) et le syndrome de Proteus (PS) représentent des affections allèles de PTEN, aux caractéristiques cliniques qui se chevauchent sans être identiques, toutes causées par des variants pathogènes de PTEN.
Environ 25 % des personnes répondant aux critères diagnostiques cliniques du syndrome de Cowden ne présentent pas de variant identifiable dans la séquence codante de PTEN ; ce groupe peut porter des variants de la région promotrice de PTEN, des variants introniques profonds, de grands réarrangements génomiques ou des variants pathogènes dans d'autres gènes associés aux PHTS (SDHB, SDHD, KLLN). Les recommandations du NCCN préconisent une analyse complète de PTEN, incluant le test de délétion/duplication, dans le cadre d'une évaluation complète des PHTS. La prise en charge des porteurs confirmés de PTEN comprend une IRM mammaire annuelle à partir de 30 ans, des mammographies annuelles à partir de 30 à 35 ans, l'envisagement d'une mastectomie prophylactique, un prélèvement endométrial annuel à partir de 30 à 35 ans, et une échographie thyroïdienne annuelle.
Les syndromes à tumeurs hamartomateuses liés à PTEN comprennent le syndrome de Cowden, le syndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, le syndrome de Proteus et le syndrome de type Proteus : des affections allèles aux présentations cliniques qui se chevauchent sans être cliniquement indiscernables, toutes causées par des variants pathogènes de PTEN.
Autosomique dominant
Toute forme de maladie de Cowden causée par une mutation du gène PTEN.
Gènes analysés
Également connu sous le nom de
Cowden disease caused by mutation in PTEN; Cowden syndrome type 1; CS; CWS1; Lhermitte-Duclos syndrome; PTEN Cowden disease
Toute forme de maladie de Cowden causée par une mutation du gène SDHB.
Également connu sous le nom de
Cowden disease caused by mutation in SDHB; Cowden syndrome type 2; CWS2; SDHB Cowden disease
Toute forme de maladie de Cowden causée par une mutation du gène SDHD.
Également connu sous le nom de
Cowden disease caused by mutation in SDHD; Cowden syndrome type 3; CWS3; SDHD Cowden disease
Toute forme de maladie de Cowden causée par une mutation du gène KLLN.
Également connu sous le nom de
Cowden disease caused by mutation in KLLN; Cowden syndrome type 4; CWS4; KLLN Cowden disease
Autosomique dominant
Toute forme de maladie de Cowden causée par une mutation du gène PIK3CA.
Également connu sous le nom de
Cowden disease caused by mutation in PIK3CA; Cowden syndrome type 5; CWS5; PIK3CA Cowden disease
Autosomique dominant
Toute forme de maladie de Cowden causée par une mutation du gène AKT1.
Également connu sous le nom de
AKT1 Cowden disease; Cowden disease caused by mutation in AKT1; Cowden syndrome type 6; CWS6
Autosomique dominant
Toute forme de maladie de Cowden causée par une mutation du gène SEC23B.
Également connu sous le nom de
Cowden disease caused by mutation in SEC23B; Cowden syndrome type 7; CWS7; SEC23B Cowden disease
Autosomique dominant
Le spectre des affections liées à PTEN, incluant les syndromes de Cowden et de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, caractérisées par des hamartomes et un risque accru de cancers du sein, de la thyroïde, de l'endomètre, du rein et d'autres organes.
Ce que change un diagnostic
Une surveillance régulière du sein, de la thyroïde, de l'endomètre, du rein, de l'intestin et de la peau, ainsi que le dépistage des apparentés.
Également connu sous le nom de
PHTS; PTEN-related Hamartoma tumor syndrome
Autosomique dominant
Une hypertrophie bénigne du cervelet (gangliocytome dysplasique) qui, chez l'adulte, est fortement associée à des variants de PTEN.
Ce que change un diagnostic
Sa découverte conduit à un test PTEN et à une surveillance des cancers dans le cadre du syndrome de hamartomes tumoraux PTEN.
Gènes analysés
Également connu sous le nom de
dysplastic cerebellar gangliocytoma; dysplastic gangliocytoma of cerebellum; dysplastic gangliocytoma of the cerebellum; LDD
Autosomique dominant
Variants de PTEN se manifestant par une grande taille de la tête et un trouble du spectre autistique ou un retard de développement.
Ce que change un diagnostic
Les enfants et les adultes porteurs d'un variant de PTEN ont besoin de la même surveillance des cancers que dans le syndrome de Cowden.
Gènes analysés
Également connu sous le nom de
macrocephaly-intellectual disability-autism syndrome
Les variants de la région promotrice de PTEN et les grands réarrangements génomiques expliquent jusqu'à 25 % des cas de PHTS : des variants que les panels standard de cancers héréditaires, qui ne séquencent que les exons codants de PTEN, manquent systématiquement.
Des variants pathogènes germinaux de la région promotrice de PTEN (en particulier un variant récurrent c.-1019_-1018dupTA) ont été identifiés chez des patients atteints du syndrome de Cowden dont le test est négatif sur les panels standard de séquençage des exons de PTEN. Ces variants réduisent la transcription de PTEN, produisant une haploinsuffisance fonctionnelle sans modifier la séquence codante. Les panels standard de cancers ne séquencent que les 9 exons codants de PTEN et les sites canoniques d'épissage ; ils n'incluent ni la région promotrice ni les éléments régulateurs intergéniques. Le séquençage du génome entier couvre l'ensemble du locus PTEN, y compris le promoteur, tous les introns et la région 3' UTR, c'est-à-dire les régions où résident les variants pathogènes régulateurs.
Les risques de cancer liés à PTEN figurent parmi les plus élevés de tous les syndromes héréditaires, et la surveillance doit commencer dès la troisième décennie de vie, avant que la plupart des cancers du sein et de l'endomètre dans cette population ne soient cliniquement détectables. Le NCCN recommande une IRM mammaire et une mammographie annuelles à partir de 30 ans, avec une surveillance endométriale à partir de 30 à 35 ans. Ce calendrier de surveillance intensif se justifie par les données de risque sur la vie entière, mais sa mise en œuvre nécessite un variant pathogène de PTEN confirmé. Un résultat négatif obtenu avec un panel incomplet (qui n'a pas analysé la région promotrice de PTEN ni les réarrangements structuraux) peut donner une fausse assurance et retarder de plusieurs années la surveillance nécessaire.
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