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Krankheitsbericht · Krebs
PTEN steht auf der ACMG-SF-v3.2-Liste der Gene, für die bei der klinischen Genomsequenzierung Zusatzbefunde zu berichten sind. Die Ganzgenomsequenzierung erfasst den vollständigen PTEN-Locus, einschließlich Varianten in der Promotorregion und großer Deletionen, die in gängigen Krebspanels routinemäßig übersehen werden.
Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.
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Mit Premium bestellenEine seltene, vererbbare Erkrankung, die durch multiple gutartige, tumorähnliche Wucherungen (Hamartome) in verschiedenen Geweben und ein erhöhtes Risiko für bestimmte Krebsarten – insbesondere der Brust, Schilddrüse und Gebärmutterschleimhaut (Endometrium) – infolge einer Mutation im PTEN-Gen gekennzeichnet ist.
Das Cowden-Syndrom (CS), die häufigste Form der PTEN-Hamartom-Tumorsyndrome (PHTS), ist ein autosomal-dominant vererbtes Syndrom mit erhöhter Krebsprädisposition. Es wird durch pathogene Keimbahnvarianten im PTEN-Gen (Phosphatase and Tensin Homolog) auf Chromosom 10q23.31 verursacht. PTEN ist ein Tumorsuppressorgen, das den PI3K/AKT/mTOR-Signalweg reguliert; der Verlust der PTEN-Funktion führt zu unkontrollierter Zellproliferation und Tumorbildung. Das Cowden-Syndrom ist durch mukokutane Läsionen (Trichilemome, papillomatöse Papeln und akrale Keratosen), Makrozephalie, gutartige Hamartome in mehreren Organen sowie deutlich erhöhte Risiken für mehrere Krebsarten gekennzeichnet. Die geschätzte Prävalenz liegt bei 1 zu 200.000, wobei molekulargenetische Diagnosen auf eine deutlich höhere Häufigkeit hinweisen.
Die lebenslangen Krebsrisiken bei Trägerinnen und Trägern pathogener PTEN-Varianten gehören zu den höchsten, die für ein erbliches Krebsgen dokumentiert sind: Das Brustkrebsrisiko erreicht 67–85 % (verglichen mit etwa 12 % in der Allgemeinbevölkerung), das Endometriumkarzinomrisiko liegt bei 28–44 %, das Schilddrüsenkrebsrisiko (überwiegend follikulär) erreicht 21–38 %, das kolorektale Karzinomrisiko ist mit 9–18 % erhöht, und das Risiko für ein Nierenzellkarzinom beträgt etwa 34 %. Männliche Träger haben ein erhöhtes Brustkrebsrisiko und sind zudem einem erhöhten Risiko für Schilddrüsen- und kolorektale Karzinome ausgesetzt. Das Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom (BRR) und das Proteus-Syndrom (PS) stellen allele PTEN-Erkrankungen mit sich überschneidenden, aber unterschiedlichen klinischen Merkmalen dar, die alle durch pathogene PTEN-Varianten verursacht werden.
Etwa 25 % der Personen, die die klinischen Diagnosekriterien für das Cowden-Syndrom erfüllen, weisen keine nachweisbare kodierende PTEN-Sequenzvariante auf. Diese Gruppe kann Varianten in der PTEN-Promotorregion, tiefe intronische Varianten, große genomische Umlagerungen oder pathogene Varianten in anderen mit PHTS assoziierten Genen (SDHB, SDHD, KLLN) tragen. Die NCCN-Leitlinien empfehlen im Rahmen einer vollständigen PHTS-Abklärung eine umfassende PTEN-Analyse einschließlich einer Deletions-/Duplikationsanalyse. Die Betreuung bestätigter PTEN-Träger umfasst eine jährliche Brust-MRT ab dem Alter von 30 Jahren, eine jährliche Mammographie ab dem Alter von 30–35 Jahren, die Erwägung einer risikoreduzierenden Mastektomie, eine jährliche Endometriumprobenentnahme ab dem Alter von 30–35 Jahren sowie eine jährliche Schilddrüsenultraschalluntersuchung.
Zu den PTEN-Hamartom-Tumorsyndromen gehören das Cowden-Syndrom, das Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom, das Proteus-Syndrom und das Proteus-ähnliche Syndrom: allele Erkrankungen mit sich überschneidenden, klinisch aber unterscheidbaren Krankheitsbildern, die alle durch pathogene PTEN-Varianten verursacht werden.
Autosomal-dominant
Jede Form des Cowden-Syndroms, die durch eine Mutation im PTEN-Gen verursacht wird.
Analysierte Gene
Auch bekannt als
Cowden disease caused by mutation in PTEN; Cowden syndrome type 1; CS; CWS1; Lhermitte-Duclos syndrome; PTEN Cowden disease
Jede Form des Cowden-Syndroms, die durch eine Mutation im SDHB-Gen verursacht wird.
Auch bekannt als
Cowden disease caused by mutation in SDHB; Cowden syndrome type 2; CWS2; SDHB Cowden disease
Jede Form des Cowden-Syndroms, die durch eine Mutation im SDHD-Gen verursacht wird.
Auch bekannt als
Cowden disease caused by mutation in SDHD; Cowden syndrome type 3; CWS3; SDHD Cowden disease
Jede Form des Cowden-Syndroms, die durch eine Mutation im KLLN-Gen verursacht wird.
Auch bekannt als
Cowden disease caused by mutation in KLLN; Cowden syndrome type 4; CWS4; KLLN Cowden disease
Autosomal-dominant
Jede Form des Cowden-Syndroms, die durch eine Mutation im PIK3CA-Gen verursacht wird.
Auch bekannt als
Cowden disease caused by mutation in PIK3CA; Cowden syndrome type 5; CWS5; PIK3CA Cowden disease
Autosomal-dominant
Jede Form des Cowden-Syndroms, die durch eine Mutation im AKT1-Gen verursacht wird.
Auch bekannt als
AKT1 Cowden disease; Cowden disease caused by mutation in AKT1; Cowden syndrome type 6; CWS6
Autosomal-dominant
Jede Form des Cowden-Syndroms, die durch eine Mutation im SEC23B-Gen verursacht wird.
Auch bekannt als
Cowden disease caused by mutation in SEC23B; Cowden syndrome type 7; CWS7; SEC23B Cowden disease
Autosomal-dominant
Das Spektrum PTEN-assoziierter Erkrankungen, einschließlich des Cowden-Syndroms und des Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndroms, mit Hamartomen und erhöhten Risiken für Brust-, Schilddrüsen-, Endometrium-, Nieren- und weitere Krebserkrankungen.
Was sich durch eine Diagnose ändert
Regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen von Brust, Schilddrüse, Endometrium, Niere, Darm und Haut sowie Testung von Verwandten.
Auch bekannt als
PHTS; PTEN-related Hamartoma tumor syndrome
Autosomal-dominant
Eine gutartige Überwucherung des Kleinhirns (dysplastisches Gangliozytom), die bei Erwachsenen stark mit PTEN-Varianten assoziiert ist.
Was sich durch eine Diagnose ändert
Ihr Befund führt zu einer PTEN-Testung und Krebsvorsorge für das PTEN-Hamartom-Tumorsyndrom.
Analysierte Gene
Auch bekannt als
dysplastic cerebellar gangliocytoma; dysplastic gangliocytoma of cerebellum; dysplastic gangliocytoma of the cerebellum; LDD
Autosomal-dominant
PTEN-Varianten, die sich durch einen großen Kopfumfang und eine Autismus-Spektrum-Störung oder Entwicklungsverzögerung äußern.
Was sich durch eine Diagnose ändert
Kinder und Erwachsene mit einer PTEN-Variante benötigen dieselbe Krebsvorsorge wie beim Cowden-Syndrom.
Analysierte Gene
Auch bekannt als
macrocephaly-intellectual disability-autism syndrome
PTEN-Promotorvarianten und große genomische Umlagerungen sind für bis zu 25 % der PHTS-Fälle verantwortlich. Diese Varianten werden von gängigen Panels zur erblichen Krebsdiagnostik, die nur die kodierenden PTEN-Exons sequenzieren, systematisch übersehen.
Pathogene Keimbahnvarianten in der PTEN-Promotorregion (insbesondere eine wiederkehrende Variante c.-1019_-1018dupTA) wurden bei Patientinnen und Patienten mit Cowden-Syndrom nachgewiesen, deren Test auf Standard-Exon-Sequenzierungspanels negativ ausfiel. Diese Varianten verringern die PTEN-Transkription und führen so zu einer funktionellen Haploinsuffizienz, ohne die kodierende Sequenz zu verändern. Gängige Krebspanels sequenzieren nur die 9 kodierenden PTEN-Exons und die kanonischen Spleißstellen; die Promotorregion und intergenische regulatorische Elemente sind darin nicht enthalten. Die Ganzgenomsequenzierung erfasst den vollständigen PTEN-Locus einschließlich Promotor, aller Introns und der 3'-UTR, also der Regionen, in denen regulatorische pathogene Varianten liegen.
Die PTEN-assoziierten Krebsrisiken gehören zu den höchsten aller erblichen Syndrome, und die Früherkennung muss bereits im dritten Lebensjahrzehnt beginnen, bevor die meisten Brust- und Endometriumkarzinome in dieser Population klinisch nachweisbar sind. Die NCCN empfiehlt ab dem Alter von 30 Jahren eine jährliche Brust-MRT und Mammographie, die Früherkennung des Endometriums beginnt ab 30–35 Jahren. Dieses intensive Früherkennungsschema ist durch die Daten zum lebenslangen Risiko gerechtfertigt, setzt jedoch eine bestätigte pathogene PTEN-Variante voraus. Ein negatives Ergebnis aus einem unvollständigen Panel, das weder die PTEN-Promotorregion noch strukturelle Umlagerungen untersucht hat, kann eine falsche Sicherheit vermitteln und notwendige Früherkennungsuntersuchungen um Jahre verzögern.
Ein Kit, direkt zu Ihnen nach Hause geliefert. Ihr gesamtes Genom wird nach dem klinischen Standard sequenziert, der für diagnostische Entscheidungen verwendet wird. Innerhalb von 6–8 Wochen erhalten Sie ärztlich verwertbare Berichte in Ihrem Genome Manager – dauerhaft verfügbar und stets auf dem neuesten Stand der Wissenschaft.
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