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Informe de afecciones · Cáncer

Síndrome de Li-Fraumeni

La secuenciación del genoma completo identifica variantes en TP53, lo que permite el programa de vigilancia del Protocolo de Toronto, que detecta los cánceres en sus etapas más tempranas y más tratables.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Una predisposición hereditaria y poco frecuente al cáncer, causada generalmente por variantes en el gen TP53, con un riesgo muy elevado de desarrollar cáncer a lo largo de la vida, a menudo a edades tempranas. Entre los tumores típicos se incluyen sarcomas, cáncer de mama, tumores cerebrales, carcinoma adrenocortical y leucemia.

El síndrome de Li-Fraumeni está causado por variantes patogénicas germinales en TP53, el gen que codifica p53, conocido como el «guardián del genoma». Normalmente, TP53 responde al daño en el ADN deteniendo la división celular, activando la reparación o desencadenando la apoptosis si el daño es irreparable. Cuando se hereda una variante patogénica, se pierde una copia. Esto sigue el modelo de Knudson de gen supresor tumoral de dos impactos: una única mutación somática en la copia restante elimina toda la función de p53, suprimiendo el freno crítico a la proliferación de células dañadas. El resultado es un síndrome con aparición sorprendentemente temprana de múltiples cánceres primarios independientes.

El síndrome de Li-Fraumeni afecta aproximadamente a 1 de cada 5.000-20.000 personas, aunque la prevalencia probablemente esté subestimada debido a la variabilidad de los antecedentes familiares y a las variantes de novo (del 7 al 20 % de los casos). Los cinco cánceres principales son los sarcomas de tejidos blandos, los osteosarcomas, los tumores cerebrales, el cáncer de mama premenopáusico y los carcinomas suprarrenales corticales, pero el espectro se extiende a prácticamente todos los tipos de tejido. El riesgo de cáncer a lo largo de la vida se aproxima al 100 % en las mujeres y es de ~75 % en los hombres a los 70 años. Muchas personas afectadas desarrollan múltiples cánceres primarios independientes a lo largo de la vida, en ocasiones antes de los 40 años.

El diagnóstico confirmado de una variante en TP53 permite aplicar el Protocolo de Toronto: un programa integral de vigilancia que incluye resonancia magnética de cuerpo entero anual, resonancia magnética cerebral, resonancia magnética de mama a partir de los 20 años y ecografía abdominal. Esta vigilancia detecta los cánceres en estadios tempranos, cuando los resultados son mejores, y mejora de forma significativa la supervivencia global. Es fundamental minimizar la exposición a la radiación: las células con deficiencia de TP53 son hipersensibles a los cánceres secundarios inducidos por radiación, por lo que las tomografías computarizadas (TC) y la radioterapia resultan especialmente peligrosas. El estudio en cascada de los familiares de primer grado, incluidos los hijos, identifica a otras personas en riesgo antes de que aparezcan los síntomas.

Las variantes patogénicas de TP53 son predominantemente mutaciones missense en el dominio de unión al ADN, pero incluyen variantes truncantes, variantes en sitios de splicing y deleciones de genes completos, cada una con posibles diferencias genotipo-fenotipo que afectan a la intensidad de la vigilancia.

La enfermedad que analizamos

Autosómica dominante

Un síndrome de predisposición al cáncer relacionado con TP53, caracterizado por la aparición temprana de sarcomas, cáncer de mama, tumores cerebrales, carcinoma adrenocortical y leucemia.

Qué cambia un diagnóstico

Seguimiento mediante RM de cuerpo entero, minimización de la exposición a la radiación, cribado del carcinoma adrenocortical, estudio en cascada y diagnóstico genético prenatal o preimplantacional

Genes analizados

También conocida como

LFS; LFS1; LFS3; Li Fraumeni syndrome; Li-Fraumeni familial cancer susceptibility syndrome; Li-Fraumeni syndrome caused by mutation in TP53; sarcoma family syndrome of Li and Fraumeni; sarcoma, breast, leukemia and adrenal gland syndrome; SBLA syndrome; SBLA syndrome (sarcoma, breast, leukemia, and adrenal gland); TP53 Li-Fraumeni syndrome; TP53-related Li-Fraumeni syndrome

MONDO:0018875OMIM 151623OMIM 609266Orphanet 524MedGen 88399

Por qué secuenciar el genoma completo

Los paneles estándar pueden no detectar en absoluto las variantes de TP53, o detectar variantes somáticas en la hematopoyesis clonal que imitan hallazgos germinales, lo que requiere una discriminación por tejidos que la secuenciación estándar no puede proporcionar.

TP53 presenta la tasa más alta de VUS en los paneles estándar

Aunque TP53 se incluye en la mayoría de los paneles de cáncer hereditario, presenta una de las tasas más altas de variantes de significado incierto (VUS), lo que deja a los pacientes y a los profesionales sanitarios con respuestas ambiguas. Además, la hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP) puede producir variantes somáticas de TP53 en sangre a bajas fracciones alélicas que imitan variantes patogénicas germinales. La secuenciación estándar no puede distinguir entre variantes germinales (presentes en todas las células) y variantes en mosaico (presentes en una fracción de las células). La secuenciación del genoma completo con análisis específico por tipo celular puede diferenciarlas y proporcionar respuestas definitivas.

Identificar una variante en TP53 transforma por completo el abordaje del cáncer

La confirmación de una variante patogénica en TP53 permite aplicar el Protocolo de Toronto, uno de los programas de vigilancia del cáncer más completos de la medicina. El cribado anual mediante resonancia magnética de cuerpo entero detecta los carcinomas suprarrenales corticales en edades en las que se presentan en lactantes y niños pequeños, cuando la detección precoz es más eficaz para salvar vidas. Identifica los cánceres de mama, tumores cerebrales y sarcomas en estadios tempranos, antes de que progresen. Igual de importante: permite evitar la radiación en la planificación del tratamiento, previniendo los cánceres secundarios inducidos por radiación en una población especialmente vulnerable a ellos.

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