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Krankheitsbericht · Hämatologisch

Hereditäre Sphärozytose

Die Ganzgenomsequenzierung untersucht alle fünf Gene der hereditären Sphärozytose (ANK1, SLC4A1, SPTB, EPB41 und EPB42) und liefert so die molekulare Diagnose, die den Schweregrad der Erkrankung vorhersagt und die Entscheidung über eine Splenektomie unterstützt.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine genetische Erkrankung, die durch kugelförmige rote Blutkörperchen gekennzeichnet ist, die leicht zerbrechlich sind und vorzeitig abgebaut werden, was zu einer hämolytischen Anämie führt.

Die hereditäre Sphärozytose (HS) ist die häufigste erbliche hämolytische Anämie in Populationen nordeuropäischer Abstammung, mit einer Prävalenz von etwa 1 zu 2.000–5.000. Die HS wird durch pathogene Varianten in Genen verursacht, die für Proteine des Membranskeletts der roten Blutkörperchen codieren: ANK1 (Ankyrin-1, ~40–65 % der Fälle), SLC4A1 (Band 3/AE1, ~15–25 %), SPTB (β-Spektrin, ~15–30 %), EPB41 (Protein 4.1) und EPB42 (Protein 4.2). Diese Defekte struktureller Proteine schwächen die vertikalen Verbindungen zwischen der Lipiddoppelschicht und dem darunterliegenden Spektrin-Aktin-Skelett. Dadurch kommt es zu einer fortschreitenden Vesikelbildung an der Membran, die die normalerweise bikonkave, scheibenförmige rote Blutzelle in eine Sphärozyte umwandelt.

Sphärozyten sind weniger verformbar als normale rote Blutzellen und können die schlitzförmigen Sinusoide der Milz nicht passieren. Sie werden dort gezielt zurückgehalten und zerstört, was zu einer chronischen extravaskulären Hämolyse führt. Der klinische Schweregrad reicht von einer kompensierten Hämolyse (leichte Anämie, Retikulozytose, indirekte Hyperbilirubinämie) bis zu einer transfusionsabhängigen schweren Anämie. Zu den Komplikationen gehören chronischer Ikterus, Pigmentgallensteine (die oft bis zum frühen Erwachsenenalter eine Cholezystektomie erforderlich machen), aplastische Krisen, ausgelöst durch eine Infektion mit Parvovirus B19, sowie eine Splenomegalie. Die HS wird häufig im Kindesalter diagnostiziert, im Rahmen der Abklärung einer Anämie, eines Ikterus oder einer zufällig entdeckten vergrößerten Milz.

Die Splenektomie beseitigt den Ort der Sphärozytenzerstörung und heilt die hämolytische Anämie wirksam. Sie birgt jedoch ein lebenslanges Infektionsrisiko durch kapseltragende Erreger (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae). Daher sind eine Impfung vor der Splenektomie, eine antibiotische Prophylaxe nach der Splenektomie und die Aufklärung über die overwhelming post-splenectomy infection (OPSI, überwältigende Infektion nach Splenektomie) erforderlich. Die Entscheidung für eine Splenektomie hängt stark vom Schweregrad der Erkrankung ab. Varianten in ANK1 führen häufiger zu einer moderaten bis schweren HS, während Varianten in SLC4A1 öfter einen milden Verlauf verursachen. Die molekulare Genotypisierung liefert prognostische Informationen, die die klinische Beurteilung des Schweregrads ergänzen.

Eine Infektion mit Parvovirus B19 löst bei Patientinnen und Patienten mit HS eine aplastische Krise aus: Die Bildung roter Blutzellen kommt für 7–10 Tage zum Erliegen, und das Hämoglobin fällt rapide ab. Bei Patientinnen und Patienten mit chronischer Hämolyse, die auf eine hohe Retikulozytenproduktion angewiesen sind, ist dies ein medizinischer Notfall.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Die hereditäre Sphärozytose ist eine angeborene hämolytische Anämie mit einem breiten klinischen Spektrum (von symptomfreien Trägern bis hin zu schwerer Hämolyse), die durch Anämie, wechselnde Gelbsucht, Splenomegalie und Gallensteinleiden (Cholelithiasis) gekennzeichnet ist.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Folsäuresubstitution; Splenektomie bei mittelschwerer bis schwerer Erkrankung (partiell oder total); Impfungen vor der Splenektomie; Cholezystektomie bei Gallensteinen; Transfusionsunterstützung bei aplastischen Krisen; Überwachung auf Parvovirus B19

Analysierte Gene

Auch bekannt als

congenital spherocytic hemolytic anaemia; congenital spherocytosis; Minkowski-Chauffard disease; spherocytic anaemia

Enthält 5 verwandte Untertypen ↓
  • hereditary spherocytosis type 1
  • hereditary spherocytosis type 2
  • hereditary spherocytosis type 3
  • hereditary spherocytosis type 4
  • hereditary spherocytosis type 5
MONDO:0019350Orphanet 822MedGen 52450

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Der osmotische Resistenztest sichert die Diagnose einer HS, kann aber nicht feststellen, welches Gen betroffen ist. Das spezifische Gen lässt jedoch Rückschlüsse auf den weiteren Krankheitsverlauf zu und zeigt, ob eine Splenektomie voraussichtlich erforderlich sein wird. Dies ist für die chirurgische Beratung im Kindesalter von entscheidender Bedeutung.

Varianten in ANK1 sind mit einem schwereren Krankheitsverlauf verbunden: Die Kenntnis des Gens bestimmt den Zeitplan für die Entscheidung über eine Splenektomie

Pathogene ANK1-Varianten sind häufiger mit einer mittelschweren bis schweren HS assoziiert als Varianten in SLC4A1 oder SPTB. Bei einem Kind mit neu diagnostizierter HS, das aktuell eine kompensierte Hämolyse aufweist, liefert das Wissen darüber, ob die ursächliche Variante in ANK1 oder SLC4A1 liegt, wichtige prognostische Informationen: Eine ANK1-assoziierte Erkrankung erfordert bis zum Jugendalter mit höherer Wahrscheinlichkeit eine Splenektomie, während eine SLC4A1-assoziierte Erkrankung unter Umständen allein durch Folsäuresubstitution und aufmerksame Beobachtung beherrschbar bleibt. Diese Korrelation zwischen Genotyp und Schweregrad ergänzt die klinische Überwachung und unterstützt Familien bei der weiteren Planung.

Die HS kann mit einer autoimmunhämolytischen Anämie verwechselt werden: Die molekulare Diagnose verhindert eine unangemessene immunsuppressive Therapie

Sowohl die hereditäre Sphärozytose als auch die Wärme-Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) zeigen Sphärozyten im peripheren Blutausstrich, erhöhtes indirektes Bilirubin und eine Retikulozytose. Die Behandlungsansätze unterscheiden sich jedoch grundlegend: Bei einer schweren HS ist eine Splenektomie indiziert; bei einer AIHA kommen Kortikosteroide und Immunsuppressiva zum Einsatz. Der direkte Antiglobulintest (DAT / Coombs-Test) hilft meist bei der Unterscheidung, kann jedoch unklare Ergebnisse liefern. Der molekulargenetische Nachweis einer HS-verursachenden Variante in ANK1, SLC4A1 oder SPTB sichert die Diagnose zweifelsfrei als angeborene Membranerkrankung ab, schließt eine autoimmune Hämolyse aus und verhindert somit eine unpassende immunsuppressive Behandlung.

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