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Krankheitsbericht · Hämatologisch

Sichelzellkrankheit

Die Ganzgenomsequenzierung erfasst den vollständigen HBB-Genotyp, einschließlich compound-heterozygoter Kombinationen, schweregradmodulierender Genorte und gemeinsam vererbter Alpha-Thalassämie-Varianten, die bei üblichen Trägerscreenings systematisch übersehen werden.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine ererbte Erkrankung der roten Blutkörperchen, die durch Varianten im HBB-Gen verursacht wird. Die roten Blutkörperchen nehmen eine starre Sichelform an, was zu Anämie, schmerzhaften Krisen, Infektionen und Organschäden führt. Anlagenträger (Sichelzell-Merkmalsträger) haben in der Regel keine Symptome.

Die Sichelzellkrankheit (SCD) ist eine autosomal-rezessive Hämoglobinopathie, die durch einen Austausch von Glutaminsäure gegen Valin an Kodon 6 des Beta-Globin-Gens verursacht wird (HBB p.Glu7Val; rs334). Diese Einzelnukleotidvariante führt dazu, dass Hämoglobin S (HbS) unter sauerstoffarmen Bedingungen polymerisiert und die Erythrozyten in eine starre Sichelform verformt. Diese verformten Zellen verstopfen kleine Blutgefäße und lösen vaso-okklusive Krisen, hämolytische Anämie und fortschreitende Organschäden in nahezu allen Systemen aus, unter anderem in Milz, Nieren, Lunge, Gehirn und Skelett. Weltweit werden jährlich etwa 300.000 Neugeborene mit der Sichelzellkrankheit geboren. Die höchste Prävalenz besteht in Subsahara-Afrika, Indien und dem Nahen Osten, die Erkrankung tritt jedoch in allen Bevölkerungsgruppen auf.

Die genotypische Struktur der SCD ist komplexer als das klassische HbSS-Bild. HbSC-Krankheit (HBB Glu7Val/Glu6Lys) und HbS-Beta-Thalassämie (HbS/Beta⁰ oder HbS/Beta⁺) führen zu unterschiedlichen klinischen Erscheinungsbildern mit verschiedenen Schweregraden und unterschiedlichen therapeutischen Konsequenzen. Der Schweregrad wird zusätzlich durch die Spiegel des fetalen Hämoglobins (HbF) beeinflusst, die durch Varianten in BCL11A, HBS1L-MYB und im HBB-Genort selbst moduliert werden, sowie durch gemeinsam vererbte Alpha-Thalassämie (Deletionen von HBA1/HBA2). Diese verringert die HbS-Polymerisation und ist mit einem milderen Verlauf assoziiert. Der übliche Trägertest mit zwei Allelen erkennt die zentrale Glu7Val-Variante, ist jedoch nicht dafür ausgelegt, die gesamte genotypische Komplexität darzustellen, die den individuellen Krankheitsverlauf bestimmt.

Die Feststellung des Trägerstatus vor oder während einer Schwangerschaft ist der wichtigste Anwendungsfall genetischer Tests in Familien ohne vorherige betroffene Person. Die Kaskadentestung in bekannten Trägerfamilien und die bestätigende Genotypisierung bei positivem Neugeborenen-Screening sind etablierte klinische Indikationen. Bei Betroffenen gewinnt eine vollständige Genotypisierung, einschließlich der HbF-Modifikatorgenorte und der gemeinsam vererbten Alpha-Thalassämie, zunehmend an Bedeutung, um das Ansprechen auf Hydroxycarbamid vorherzusagen und die Kriterien für eine Knochenmarktransplantation zu präzisieren.

HbSS, HbSC, HbS-Beta⁰-Thalassämie und HbS-Beta⁺-Thalassämie haben jeweils eigene klinische Prognosen. Der HBB-Genotyp allein sagt den Schweregrad nicht voraus; Modifikatorgenorte und gemeinsam vererbte Varianten gehören zum vollständigen Bild.

Die 5 Erkrankungen, die wir analysieren

Sichelzellkrankheit

Autosomal-rezessiv

Eine Hämoglobinopathie, die durch Hämoglobin S allein oder in Kombination mit einer weiteren HBB-Variante verursacht wird und zu hämolytischer Anämie sowie vaso-okklusiven Krisen führt.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Hydroxyurea (HbF-Induktion), Voxelotor, Crizanlizumab, L-Glutamin; kurative hämatopoetische Stammzelltransplantation und Gentherapie (Exagamglogen-Autotemcel)

Analysierte Gene

Auch bekannt als

Haemoglobin S disease; Haemoglobin S disease without crisis; Hb-S/Hb-C disease; HbS disease; Hemoglobin S disease; HPA 1 recognition polymorphism, beta-globin-related; HPA1; sickle cell anemia; Sickle Cell Disease; sickle-cell/Hb-C disease without crisis; sickling disorder due to Haemoglobin S; sickling disorder due to Hemoglobin S

Enthält 4 verwandte Untertypen ↓
  • sickle cell disease due to hemoglobin S and a non-S/non-C hemoglobin variant
  • sickle cell S-Lepore disease
  • sickle cell S-O Arab disease
  • sickle cell-hemoglobin c disease syndrome
MONDO:0011382OMIM 603903Orphanet 232MedGen 287

Sichelzell-Beta-Thalassämie

Autosomal-rezessiv

Eine Form der Sichelzellkrankheit, bei der eine Kopie von HBB die Sichelvariante und die andere eine Beta-Thalassämie-Variante trägt; der Schweregrad reicht von mild bis zu einer Ausprägung wie bei der Sichelzellanämie.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Der Versorgungsbedarf ähnelt dem anderer Formen der Sichelzellkrankheit, einschließlich Infektionsvorbeugung und Überwachung auf Komplikationen.

Auch bekannt als

Haemoglobin sickle-beta thalassemia; Hb S beta-thalassemia; HbS - beta-thalassemia; HbS-beta-thalassemia syndrome; Hemoglobin sickle-beta thalassemia; S-Beta thalassemia; sickle beta thalassemia; sickle cell - beta-thalassemia disease; sickle cell-Beta thalassemia

Enthält 2 verwandte Untertypen ↓
  • sickle cell-beta plus-thalassemia
  • sickle cell-beta zero-thalassemia
MONDO:0016668Orphanet 251359MedGen 452211

Sichelzell-Hämoglobin-D-Krankheit

Autosomal-rezessiv

Eine Form der Sichelzellkrankheit, die durch eine Sichelvariante und eine Hämoglobin-D-Variante in HBB verursacht wird.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Der Versorgungsbedarf ähnelt dem anderer Formen der Sichelzellkrankheit, einschließlich Infektionsvorbeugung und Überwachung auf Komplikationen.

Auch bekannt als

HbSD disease; sickle cell - haemoglobin D disease; sickle cell - hemoglobin D disease

MONDO:0016670Orphanet 251370MedGen 452366

Sichelzell-Hämoglobin-E-Krankheit

Autosomal-rezessiv

Eine Form der Sichelzellkrankheit, die durch eine Sichelvariante und eine Hämoglobin-E-Variante in HBB verursacht wird und meist milder verläuft als die Sichelzellanämie.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Der Versorgungsbedarf ähnelt dem anderer Formen der Sichelzellkrankheit, einschließlich Infektionsvorbeugung und Überwachung auf Komplikationen.

Auch bekannt als

HbSE disease

MONDO:0016671Orphanet 251375MedGen 1669602

Sichelzell-Hereditäre Persistenz des fetalen Hämoglobins

Autosomal-rezessiv

Vererbung der Sichelvariante zusammen mit einer Veränderung, die die Bildung von fetalem Hämoglobin bis ins Erwachsenenalter hoch hält; dies schützt in der Regel vor dem Sichelen, sodass die Beschwerden meist mild sind oder ganz fehlen.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Das Wissen darüber erklärt Befunde von Blutuntersuchungen und ist für die Familienplanung relevant.

Auch bekannt als

HPFH-sickle cell disease syndrome

MONDO:0016672Orphanet 251380MedGen 1679967

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Standardmäßige Trägertests weisen die Glu7Val-Variante nach. Sie charakterisieren jedoch weder den vollständigen Genotyp noch modifizierende Loci oder mitvererbte Varianten, die den klinischen Verlauf maßgeblich bestimmen.

Das compound-heterozygote Gesamtbild ist genauso wichtig wie der Trägerstatus

Eine Person, die ein HbS-Allel und ein Beta-Thalassämie-Allel erbt, hat eine Sichelzellkrankheit und nicht lediglich das Sichelzell-Merkmal. Übliche Trägertests mit zwei Varianten sind darauf ausgelegt, die Substitution rs334 Glu7Val nachzuweisen, aber nicht darauf optimiert, Beta-Thalassämie-Allele über das gesamte HBB-Gen hinweg gleichzeitig zu charakterisieren. Die Ganzgenomsequenzierung liest die vollständige kodierende und regulatorische Sequenz von HBB und identifiziert jede gemeinsam vererbte Beta-Thalassämie-Variante neben dem Glu7Val-Allel. So lässt sich bestimmen, ob das Risiko eines Trägerpaares für HbSS, HbSC, HbS-Beta-Thalassämie oder HbS-Merkmal besteht.

HbF-modifizierende Loci und mitvererbte Alpha-Thalassämien bleiben in Standardpanels unsichtbar

Der Spiegel des fetalen Hämoglobins ist der stärkste bekannte Modifikator für den Schweregrad der Sichelzellkrankheit. Ein hoher HbF-Wert unterdrückt die HbS-Polymerisation und verringert so vaso-okklusive Ereignisse sowie Endorganschäden. Die HbF-Werte werden durch häufige Varianten in BCL11A (rs1427407), der intergenen Region HBS1L-MYB (rs28384513) und der Xmn1-Stelle des HBB-Locus reguliert. Eine mitvererbte Alpha-Thalassämie (HBA1/HBA2-Gendeletionen) mildert den Krankheitsverlauf zusätzlich. Keiner dieser modifizierenden Loci ist in herkömmlichen Zwei-Allel-Träger-Screenings oder Hämoglobinopathie-Panels enthalten. Die Ganzgenomsequenzierung erfasst sie alle gleichzeitig zusammen mit dem primären HBB-Genotyp.

Weitere hämatologisch conditions

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