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Krankheitsbericht · Hämatologisch

G6PD-Mangel

Die Ganzgenomsequenzierung bestimmt den vollständigen G6PD-Genotyp, einschließlich der variantenspezifischen Aktivitätsklasse. Diese ist nötig, um Klasse I (schwere, chronische Hämolyse), Klasse II–III (auslösungsabhängige Hämolyse) und Klasse IV (normale Aktivität) voneinander zu unterscheiden, damit oxidativ wirkende Arzneimittel sicher verordnet werden können.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Ein vererbter Enzymmangel, der durch Varianten im G6PD-Gen verursacht wird. Rote Blutkörperchen können nach der Einnahme bestimmter Medikamente, bei Infektionen oder nach dem Verzehr von Ackerbohnen zerfallen (Hämolyse). Es handelt sich weltweit um einen der häufigsten Enzymmängel, von dem vor allem Männer betroffen sind.

Der Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-(G6PD-)Mangel ist die häufigste humane Enzymopathie und betrifft schätzungsweise 400 bis 500 Millionen Menschen weltweit. Das G6PD-Gen liegt auf dem X-Chromosom (Xq28). Das Enzym ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym des Pentosephosphatwegs, der das NADPH liefert, das für die Regeneration von reduziertem Glutathion und den Schutz der Erythrozyten vor oxidativen Schäden benötigt wird. G6PD-defiziente Erythrozyten sind sehr anfällig für oxidativen Stress. Werden akute hämolytische Episoden durch oxidativ wirkende Arzneimittel, Infektionen oder den Verzehr von Ackerbohnen (Favismus) ausgelöst, kommt es zu einer Hämolyse. Die schwerwiegendste Folge im Neugeborenenalter ist die neonatale Hyperbilirubinämie.

Über 200 G6PD-Varianten wurden beschrieben. Die WHO hat sie nach ihrer funktionellen Aktivität in Klassen eingeteilt: Klasse I (stark defizient, <10 % Aktivität, assoziiert mit chronischer nicht-sphärozytärer hämolytischer Anämie); Klasse II (stark defizient, <10 % Aktivität, akute Hämolyse bei Exposition gegenüber oxidativen Stoffen); Klasse III (mäßig defizient, 10–60 % Aktivität, Hämolyse nur bei starken oxidativen Auslösern); Klasse IV (normale Aktivität, 60–150 %); Klasse V (erhöhte Aktivität). Zu den häufigsten Varianten der Klasse II gehören G6PD Mediterranean (c.563C>T, am häufigsten in mediterranen, nahöstlichen und indischen Bevölkerungen), G6PD A- (c.202G>A + c.376A>G, am häufigsten bei Menschen afrikanischer Abstammung) und G6PD Canton (c.1376G>T, häufig in Südostasien). G6PD A- verursacht eine Erkrankung der Klasse III, G6PD Mediterranean eine Erkrankung der Klasse II mit schwereren hämolytischen Episoden.

Mehrere Arzneimittel haben klinisch bedeutsame Wechselwirkungen. Primaquin und Tafenoquin, die zur Malariaprophylaxe eingesetzt werden, erfordern laut FDA einen G6PD-Status der Klasse B (normal oder leicht defizient). Rasburicase ist bei G6PD-Mangel kontraindiziert, da es eine akute, lebensbedrohliche Hämolyse verursacht. Methylenblau, ein wichtiges Antidot bei Methämoglobinämie, darf bei G6PD-Mangel nicht angewendet werden. Auch Dapson, Nitrofurantoin und einige Chemotherapeutika (etwa Doxorubicin in hohen Dosen) können wechselwirken. Für Rasburicase und G6PD existieren Leitlinien des CPIC mit Evidenzstufe A. Die FDA schreibt vor, vor der Verordnung von Tafenoquin (Krintafel) zur Malariabehandlung auf G6PD zu testen.

G6PD ist X-chromosomal vererbt. Hemizygote Männer zeigen den vollständigen G6PD-Phänotyp ihres einzigen Allels. Heterozygote Frauen besitzen zwei X-Chromosomen (eines normal, eines G6PD-defizient). Durch eine verzerrte X-Inaktivierung reicht der Phänotyp bei heterozygoten Frauen von normal bis hin zu vollständig G6PD-defizient.

Die Erkrankung, die wir analysieren

X-chromosomal-rezessiv

Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel, der für eine durch oxidativen Stress ausgelöste hämolytische Anämie prädisponiert.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Vermeidung oxidativer Auslöser (Primaquin, Rasburicase, Dapson, Nitrofurantoin); Management akuter hämolytischer Episoden (unterstützend, Transfusion); neonatale Phototherapie/Austauschtransfusion bei Hyperbilirubinämie; G6PD-Testung vor Tafenoquin erforderlich (FDA)

Analysierte Gene

Auch bekannt als

G-6-PD variant enzyme deficiency Anaemia; G-6-PD variant enzyme deficiency Anemia; G6PD; glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency; glucosephosphate dehydrogenase deficiency; inborn error of glucose-6-phosphate dehydrogenase activity; inborn glucose-6-phosphate dehydrogenase activity disorder; rare inborn error of glucose-6-phosphate dehydrogenase activity

Enthält 3 verwandte Untertypen ↓
  • anemia, nonspherocytic hemolytic, due to G6PD deficiency
  • class V glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency
  • favism
MONDO:0005775MedGen 473706

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Enzymaktivitätstests messen zwar die G6PD-Aktivität, erfassen jedoch weder die spezifische Variante noch die WHO-Aktivitätsklasse. Daten auf Variantenebene aus der Ganzgenomsequenzierung sind erforderlich, um die Aktivitätsklasse zu bestimmen, den Schweregrad der Hämolyse vorherzusagen und fundierte Empfehlungen zur Vermeidung bestimmter Medikamente abzugeben.

Enzymaktivitätstests liefern bei Frauen und während hämolytischer Schübe falsch-normale Ergebnisse

Enzymaktivitätstests für G6PD (der übliche G6PD-Schnelltest) haben in der klinischen Praxis zwei wesentliche Einschränkungen. Erstens: Bei heterozygoten Frauen mit einer X-Inaktivierung zugunsten des normalen Allels ist die gemessene Enzymaktivität normal, obwohl ein G6PD-defizientes Allel vorliegt, das bei einer Verschiebung der X-Inaktivierung im Krankheitsfall oder unter Medikamenteneinnahme eine erhebliche Hämolyse auslösen könnte. Zweitens: Während einer akuten hämolytischen Episode werden die am stärksten G6PD-defizienten Erythrozyten selektiv zerstört. Die verbleibende Erythrozytenpopulation ist dann mit jüngeren, weniger defizienten Zellen angereichert, sodass die gemessene Enzymaktivität fälschlicherweise erhöht sein kann (falsch normal). Die molekulargenetische Genotypisierung durch Ganzgenomsequenzierung identifiziert die spezifische G6PD-Variante unabhängig von der gemessenen Enzymaktivität und liefert daher auch dann die korrekte Einstufung, wenn Enzymtests irreführende Ergebnisse liefern.

Die spezifische G6PD-Variante bestimmt, welche Arzneimittel sicher sind: Nicht jeder G6PD-Mangel ist gleich

G6PD A- (Klasse III, häufig bei Menschen afrikanischer Abstammung) führt zu einem mäßigen Enzymmangel. Hämolyse tritt nur bei starken oxidativen Auslösern auf, etwa bei hochdosiertem Primaquin; die meisten Betroffenen vertragen Dosen zur Malariaprophylaxe bei sorgfältiger Überwachung. G6PD Mediterranean (Klasse II) führt zu einem schweren Mangel, bei dem bereits geringerer oxidativer Stress eine Hämolyse auslöst, einschließlich therapeutischer Dosen von Arzneimitteln, die von Patienten mit G6PD A- vertragen würden. Rasburicase (zur Behandlung des Tumorlyse-Syndroms) ist bei jedem Patienten mit G6PD-Mangel absolut kontraindiziert, da es Wasserstoffperoxid freisetzt. Diese variantenspezifischen klinischen Unterscheidungen erfordern eine molekulargenetische Genotypisierung: Ein Enzymaktivitätsergebnis gibt nicht an, welche G6PD-Variante vorliegt oder in welche Risikokategorie der Patient fällt.

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