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Rapport sur les affections · Cardiovasculaire

Syndrome du QT long

Le séquençage du génome entier identifie les mutations spécifiques des canaux ioniques à l'origine du syndrome du QT long, permettant un traitement adapté au génotype et un dépistage en cascade chez les apparentés asymptomatiques.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Un trouble du rythme cardiaque dans lequel le muscle cardiaque met plus de temps que la normale à se recharger entre chaque battement, visible sous la forme d'un intervalle QT prolongé sur l'ECG. Il peut provoquer des malaises, des convulsions ou un arrêt cardiaque soudain, souvent déclenchés par l'effort, une émotion intense ou certains médicaments.

Le syndrome du QT long (LQTS) est une canalopathie cardiaque caractérisée par une repolarisation ventriculaire retardée, visible à l'ECG sous la forme d'un intervalle QTc allongé (>470 ms chez les hommes, >480 ms chez les femmes). Cette anomalie électrique crée un substrat favorable aux torsades de pointes, une arythmie potentiellement mortelle pouvant provoquer une syncope et une mort subite d'origine cardiaque. Le LQTS touche environ 1 personne sur 2 000 à 2 500 et serait responsable d'environ 3 à 10 % des morts subites d'origine cardiaque chez les enfants et les jeunes adultes. Il existe au moins 17 sous-types génétiques, mais trois d'entre eux représentent environ 75 % des cas : LQT1 (KCNQ1, environ 35 %), LQT2 (KCNH2, environ 30 %) et LQT3 (SCN5A, environ 10 %). L'hérédité est principalement autosomique dominante ; la forme autosomique récessive rare (syndrome de Jervell et Lange-Nielsen) associe le LQTS à une surdité neurosensorielle congénitale.

Les trois principaux gènes codent des canaux ioniques cardiaques aux fonctions distinctes. KCNQ1 et KCNH2 codent des canaux potassiques (IKs et IKr) qui assurent la repolarisation ventriculaire ; les variants pathogènes réduisent le courant potassique et retardent la repolarisation. SCN5A code le canal sodique cardiaque ; les mutations associées au LQTS entraînent des variants à gain de fonction qui permettent un courant sodique entrant persistant pendant la repolarisation, allongeant également l'intervalle QT. La corrélation génotype-phénotype est cliniquement importante : les arythmies de LQT1 et LQT2 sont généralement déclenchées par un effort physique ou un stress émotionnel ; les arythmies de LQT3 surviennent souvent au repos ou pendant le sommeil. Environ 25 % des patients diagnostiqués cliniquement avec un LQTS ne reçoivent aucun diagnostic moléculaire à l'issue des tests génétiques standard.

L'identification d'un variant pathogène du LQTS fait passer la prise en charge d'un traitement symptomatique à une prévention familiale. La confirmation génétique permet le dépistage en cascade des apparentés, en identifiant des porteurs de mutation asymptomatiques dont l'ECG de repos peut être normal (jusqu'à 36 % des porteurs de KCNQ1 présentent un QTc normal). Les bêta-bloquants constituent le traitement de première intention et ont été montrés comme réduisant le risque de mort subite d'environ 60 % ; les défibrillateurs automatiques implantables (DAI) sont indiqués pour les patients qui restent symptomatiques malgré le traitement médicamenteux. Les déclencheurs propres à chaque gène orientent les conseils sur le mode de vie : les porteurs de LQT1 évitent les efforts intenses, les porteurs de LQT2 évitent les stimuli sonores, et les porteurs de LQT3 bénéficient d'une surveillance nocturne. Les informations génétiques permettent aussi un conseil génétique en matière de procréation et les options de diagnostic prénatal.

LQT1, LQT2 et LQT3 reposent sur des mécanismes distincts (perte du courant potassique contre gain de fonction du canal sodique), des déclencheurs propres à chaque génotype (effort/stress contre sommeil/repos) et des réponses différentes au bêta-blocage ; le génotypage modifie donc fondamentalement la stratégie de prise en charge.

La maladie que nous analysons

Un trouble de la repolarisation cardiaque caractérisé par un intervalle QT prolongé et un risque d'arythmies ventriculaires graves telles que des torsades de pointes.

Ce que change un diagnostic

Bêtabloquants, pose d'un DAI, limitation des activités physiques, conseil génétique

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

ventricular arrhythmia associated with long QT syndrome

Inclut 26 sous-types associés ↓
  • Andersen-Tawil syndrome
  • cardiac arrhythmia, ankyrin-B-related
  • familial long QT syndrome
  • Jervell and Lange-Nielsen syndrome
  • Jervell and Lange-Nielsen syndrome 1
  • Jervell and Lange-Nielsen syndrome 2
  • long QT syndrome 1
  • long QT syndrome 10
  • long QT syndrome 11
  • long QT syndrome 12
  • long QT syndrome 13
  • long QT syndrome 14
  • long QT syndrome 15
  • long QT syndrome 16
  • long QT syndrome 2
  • long QT syndrome 3
  • long QT syndrome 4
  • long QT syndrome 5
  • long QT syndrome 6
  • long QT syndrome 8
  • long QT syndrome 9
  • Timothy syndrome
  • Timothy syndrome type 1
  • Timothy syndrome type 2
  • Timothy syndrome, atypical type
  • Timothy syndrome, classic type
MONDO:0002442MedGen 44193

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Les panels standards pour le SQTL ciblent les principaux gènes mais laissent 25 % des patients sans diagnostic génétique. Ils ne détectent pas non plus l'ensemble des variants structuraux.

Un quart des patients ayant un diagnostic clinique de SQTL ont un panel génétique négatif

Les panels ciblés du LQTS couvrent généralement KCNQ1, KCNH2, SCN5A et 10 à 14 autres gènes. Pourtant, environ 25 % des patients qui répondent aux critères cliniques du LQTS ne reçoivent aucun diagnostic moléculaire. Les délétions ou duplications d'exons ou de gènes entiers dans KCNH2 ou KCNQ1, présentes chez environ 3 % des patients atteints de LQTS, peuvent ne pas être détectées selon la méthode de séquençage utilisée. De plus, les panels ne testent que les gènes connus pour être associés au LQTS ; l'« héritabilité manquante » peut impliquer des variants dans des gènes nouveaux, des variants régulateurs non codants affectant l'expression des canaux ioniques, ou des variants structuraux que les panels standard ne peuvent pas explorer. Jusqu'à 36 % des porteurs de LQTS lié à KCNQ1 ont un QTc de repos normal, ce qui signifie que le dépistage par ECG seul passe également à côté de certains porteurs.

Un résultat positif permet une prévention ciblée selon le génotype et un dépistage familial

Lorsqu'un variant pathogène du LQTS est identifié, la prise en charge clinique s'adapte au génotype. Les bêta-bloquants (qui réduisent le risque de mort subite d'environ 60 %) sont instaurés même chez les apparentés asymptomatiques. Des conseils propres à chaque gène s'appliquent : les porteurs de LQT1 évitent les efforts intenses (risque d'arythmie le plus élevé à l'effort), les porteurs de LQT2 évitent les stimuli auditifs (les bruits forts peuvent provoquer une syncope), et les porteurs de LQT3 bénéficient d'une surveillance nocturne optimisée. La pose d'un DAI est guidée par le génotype et les antécédents familiaux. Le dépistage en cascade identifie les apparentés asymptomatiques, souvent découverts parce que leur QTc est normal à l'ECG, ce qui permet un traitement préventif avant l'apparition de symptômes. Pour les jeunes sportifs issus de familles atteintes de LQTS, le test génétique et l'ECG avant la pratique sportive constituent des interventions qui sauvent des vies.

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