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Relatório de condições · Cancro
O sequenciamento do genoma completo analisa todos os genes hereditários do cancro colorretal, oferecendo uma avaliação abrangente para além dos testes de uma única síndrome. Incluem os genes da síndrome de Lynch (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM), APC (PAF), MUTYH, SMAD4, BMPR1A, STK11, POLD1 e POLE.
Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.
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Encomendar com o PremiumCrescimentos malignos originados no cólon ou no reto (cancro colorretal), frequentemente precedidos ou associados à presença de múltiplos pólipos (polipose) nestas zonas, alguns dos quais são pré-cancerosos.
O cancro colorretal (CCR) é o terceiro cancro mais comum nos EUA (cerca de 153.000 novos casos por ano), sendo que aproximadamente 5 a 10% são atribuíveis a síndromes de cancro hereditário. As síndromes hereditárias de CCR mais comuns são a síndrome de Lynch (CCR hereditário não polipósico: deleções em MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM; risco de CCR ao longo da vida de 50 a 80%), a polipose adenomatosa familiar (PAF: APC; risco de CCR de cerca de 100% sem colectomia), a PAF atenuada e a polipose associada ao MUTYH (MAP: MUTYH bialélico; risco de CCR de 43 a 100%). Síndromes mais raras incluem Peutz-Jeghers (STK11), polipose juvenil (SMAD4, BMPR1A) e polipose associada à atividade de revisão da polimerase (POLD1, POLE).
A síndrome de Lynch é particularmente importante devido às suas implicações terapêuticas. O CCR associado a Lynch é instável por microssatélites (MSI-high) devido a uma reparação defeituosa dos erros de emparelhamento do ADN, e os tumores MSI-high respondem de forma marcante aos inibidores de pontos de controlo imunitário. O ensaio KEYNOTE-177 demonstrou que o pembrolizumab (Keytruda) em primeira linha duplicou a sobrevivência livre de progressão no CCR MSI-high/dMMR, comparativamente à quimioterapia. O estudo de referência de Cercek et al. (2022) mostrou que o dostarlimab produziu uma resposta clínica completa de 100% no cancro retal dMMR, potencialmente eliminando a necessidade de cirurgia e radioterapia. O diagnóstico germinativo de Lynch identifica os doentes elegíveis para estas abordagens de imunoterapia.
A análise tumoral no cancro colorretal procura também alterações adquiridas, como KRAS G12C, encontrada em cerca de 3 a 4% dos cancros colorretais e tratada com sotorasib ou adagrasib em combinação com um anticorpo anti-EGFR. Estas alterações surgem no tumor e não são hereditárias, pelo que não fazem parte deste relatório hereditário, que analisa apenas os genes germinativos.
Para além do tratamento, o diagnóstico de CCR hereditário transforma o rastreio do cancro. Os portadores da síndrome de Lynch iniciam a colonoscopia entre os 20 e os 25 anos, com intervalos de 1 a 2 anos (em comparação com os 45 anos e intervalos de 10 anos para o risco médio). Os portadores de PAF necessitam de colonoscopia anual a partir dos 10 a 12 anos, sendo recomendada a colectomia profilática no final da adolescência ou na casa dos vinte anos. Os portadores de MUTYH (bialélicos) iniciam a colonoscopia entre os 25 e os 30 anos. Estes protocolos de rastreio específicos por gene previnem mortes por CCR ao detetar pólipos pré-cancerosos e cancros em fase inicial, mas não podem ser implementados sem um diagnóstico molecular que identifique a síndrome específica.
O dostarlimab produziu uma resposta clínica completa de 100% no cancro retal dMMR num estudo de referência de 2022, potencialmente eliminando a cirurgia por completo. Este resultado notável aplica-se apenas aos tumores com deficiência de MMR, a maioria dos quais surge de mutações germinativas da síndrome de Lynch.
Qualquer cancro colorretal em que a causa da doença é uma mutação no gene GALNT12.
Também conhecida como
colorectal cancer caused by mutation in GALNT12; colorectal cancer, susceptibility to, type 1; CRCS1; GALNT12 colorectal cancer
Autossómica dominante
Qualquer cancro colorretal em que a causa da doença é uma mutação no gene POLE.
Genes analisados
Também conhecida como
colorectal cancer caused by mutation in POLE; colorectal cancer, susceptibility to, type 12; CRCS12; POLE colorectal cancer
Qualquer cancro colorretal em que a causa da doença é uma mutação no gene SMAD7.
Também conhecida como
colorectal cancer caused by mutation in SMAD7; colorectal cancer, susceptibility to, type 3; CRCS3; SMAD7 colorectal cancer
Autossómica dominante
Um cancro gástrico hereditário raro, caracterizado por polipose gástrica proximal e risco aumentado de adenocarcinoma do tipo intestinal do corpo do estômago, de início precoce, sem polipose duodenal ou colorretal. Este é um caso de uso n-de-1, em que apenas um doente ou uma família foi descrito com esta perturbação.
Genes analisados
Também conhecida como
APC-related gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach; familial fundic gland polyposis with gastric cancer; fundic gland polyposis; GAPPS; polyposis of gastric fundus without polyposis coli; polyposis, gastric; polyposis, gastric, Dos Santos and de Magalhaes 1980
Autossómica dominante
Centenas a milhares de adenomas colorretais, com um risco quase certo de cancro colorretal sem tratamento; inclui a FAP relacionada com APC e polipose relacionada com MUTYH, NTHL1 e MSH3.
Também conhecida como
classic or attenuated FAP
Formas específicas também abrangidas
Autossómica dominante
Variantes no gene AXIN2 que causam a ausência de dentes permanentes (oligodontia), em conjunto com pólipos colorretais e um risco aumentado de cancro colorretal.
O que muda com um diagnóstico
Vigilância por colonoscopia e cuidados dentários; os familiares podem ser convidados a fazer o teste.
Genes analisados
Também conhecida como
autosomal dominant ectodermal dysplasia-cancer predisposition syndrome; ODCRCS; oligodontia-colorectal cancer syndrome; tooth agenesis-colorectal cancer syndrome
Lynch, PAF e MUTYH têm protocolos de rastreio, limiares cirúrgicos e respostas ao tratamento diferentes. Esta página serve como ponto de entrada abrangente para o teste genético do CCR hereditário.
O pembrolizumab em primeira linha para o CCR MSI-high produz resultados significativamente melhores do que a quimioterapia. O teste germinativo de Lynch identifica simultaneamente o doente como candidato à imunoterapia E desencadeia o rastreio familiar em cascata, uma vez que os familiares podem ter a síndrome de Lynch e beneficiar de uma colonoscopia de rastreio precoce que evita por completo o CCR. Sem o teste germinativo, o doente pode receber apenas o teste MMR/MSI do tumor (se for realizado), perdendo a oportunidade de aconselhamento genético oncológico e de rastreio familiar.
A PAF clássica (variantes APC com truncação) produz centenas a milhares de pólipos até aos 20 anos e um risco de CCR próximo de 100% sem colectomia; a cirurgia profilática é normalmente realizada no final da adolescência. A PAF atenuada (localizações específicas de variantes APC) produz menos pólipos com início mais tardio e pode ser gerida com vigilância intensiva em vez de colectomia precoce. A polipose associada ao MUTYH é autossómica recessiva (e não dominante como a PAF), tem um risco de recorrência diferente para os familiares e responde à quimioprevenção com celecoxib. Apenas a genotipagem molecular distingue estas condições clinicamente semelhantes, mas com abordagens terapêuticas diferentes.
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