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Krankheitsbericht · Krebs
Die Ganzgenomsequenzierung untersucht alle erblichen Gene für kolorektale Karzinome und ermöglicht so eine umfassende Beurteilung, die über Tests auf ein einzelnes Syndrom hinausgeht. Dazu gehören die Lynch-Syndrom-Gene (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM), APC (FAP), MUTYH, SMAD4, BMPR1A, STK11, POLD1 und POLE.
Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.
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Mit Premium bestellenBösartige Neubildungen im Dickdarm oder Enddarm (kolorektales Karzinom), denen häufig das Auftreten mehrerer Polypen (Polyposis) in diesen Abschnitten vorausgeht oder die damit einhergehen; einige davon stellen Krebsvorstufen dar.
Darmkrebs (CRC) ist in den USA die dritthäufigste Krebsart (etwa 153.000 Neuerkrankungen pro Jahr). Etwa 5 bis 10 % davon sind auf erbliche Krebssyndrome zurückzuführen. Die häufigsten erblichen Darmkrebssyndrome sind das Lynch-Syndrom (hereditäres nicht-polypöses CRC: Deletionen in MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 und EPCAM; lebenslanges CRC-Risiko von 50 bis 80 %), die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP: APC; CRC-Risiko von nahezu 100 % ohne Kolektomie), die abgeschwächte FAP und die MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP: biallelisches MUTYH; CRC-Risiko von 43 bis 100 %). Seltenere Syndrome sind das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11), die juvenile Polyposis (SMAD4, BMPR1A) und die Polyposis durch Defekte der Korrekturlesefunktion der Polymerasen (POLD1, POLE).
Das Lynch-Syndrom ist aufgrund seiner therapeutischen Bedeutung besonders wichtig. Das Lynch-assoziierte CRC ist mikrosatelliteninstabil (MSI-high) infolge eines Defekts der DNA-Mismatch-Reparatur, und MSI-high-Tumoren sprechen sehr gut auf Immuncheckpoint-Inhibitoren an. In der KEYNOTE-177-Studie zeigte sich, dass Pembrolizumab (Keytruda) als Erstlinientherapie das progressionsfreie Überleben bei MSI-high/dMMR-CRC im Vergleich zur Chemotherapie verdoppelte. Die richtungsweisende Studie von Cercek et al. (2022) zeigte, dass Dostarlimab bei dMMR-Rektumkarzinom in 100 % der Fälle zu einer klinisch kompletten Remission führte, wodurch möglicherweise auf Operation und Bestrahlung verzichtet werden kann. Eine keimbahnbedingte Diagnose des Lynch-Syndroms identifiziert Patientinnen und Patienten, die für diese Immuntherapieansätze infrage kommen.
Bei der Tumordiagnostik für Darmkrebs wird auch nach erworbenen Veränderungen gesucht, etwa KRAS G12C, das bei etwa 3 bis 4 % der Darmkrebserkrankungen vorkommt und mit Sotorasib oder Adagrasib in Kombination mit einem Anti-EGFR-Antikörper behandelt wird. Diese Veränderungen entstehen im Tumor und werden nicht vererbt. Sie sind daher nicht Teil dieses hereditären Berichts, der ausschließlich Keimbahn-Gene untersucht.
Über die Behandlung hinaus verändert die Diagnose eines hereditären Darmkrebses auch die Krebsvorsorge. Träger des Lynch-Syndroms beginnen die Koloskopie im Alter von 20 bis 25 Jahren in Abständen von 1 bis 2 Jahren (gegenüber dem Alter von 45 Jahren mit 10-Jahres-Abständen bei durchschnittlichem Risiko). Träger der FAP benötigen ab einem Alter von 10 bis 12 Jahren eine jährliche Koloskopie, wobei eine prophylaktische Kolektomie im späten Jugend- oder frühen Erwachsenenalter empfohlen wird. Träger mit biallelischer MUTYH-Variante beginnen die Koloskopie im Alter von 25 bis 30 Jahren. Diese genspezifischen Vorsorgeprotokolle beugen Darmkrebstodesfällen vor, indem sie präkanzeröse Polypen und Frühkarzinome erkennen. Sie können jedoch nur umgesetzt werden, wenn eine molekulargenetische Diagnose das jeweilige Syndrom identifiziert.
Dostarlimab führte in einer richtungsweisenden Studie aus dem Jahr 2022 bei dMMR-Rektumkarzinom in 100 % der Fälle zu einer klinisch kompletten Remission, wodurch möglicherweise auf eine Operation vollständig verzichtet werden kann. Dieses bemerkenswerte Ergebnis gilt nur für MMR-defiziente Tumoren, von denen die meisten auf keimbahnbedingte Mutationen beim Lynch-Syndrom zurückgehen.
Jedes kolorektale Karzinom, dessen Krankheitsursache auf eine Mutation im Gen GALNT12 zurückzuführen ist.
Auch bekannt als
colorectal cancer caused by mutation in GALNT12; colorectal cancer, susceptibility to, type 1; CRCS1; GALNT12 colorectal cancer
Autosomal-dominant
Jedes kolorektale Karzinom, dessen Krankheitsursache auf eine Mutation im Gen POLE zurückzuführen ist.
Analysierte Gene
Auch bekannt als
colorectal cancer caused by mutation in POLE; colorectal cancer, susceptibility to, type 12; CRCS12; POLE colorectal cancer
Jedes kolorektale Karzinom, dessen Krankheitsursache auf eine Mutation im Gen SMAD7 zurückzuführen ist.
Auch bekannt als
colorectal cancer caused by mutation in SMAD7; colorectal cancer, susceptibility to, type 3; CRCS3; SMAD7 colorectal cancer
Autosomal-dominant
Eine seltene erbliche Form von Magenkrebs, die durch eine proximale Magenpolyposis und ein erhöhtes Risiko für ein früh einsetzendes Adenokarzinom vom intestinalen Typ des Magenkorpus gekennzeichnet ist, ohne dass eine duodenale oder kolorektale Polyposis vorliegt. Dies ist ein Einzelfall (n-of-1), bei dem bisher nur ein einziger Patient oder eine Familie mit dieser Erkrankung beschrieben wurde.
Analysierte Gene
Auch bekannt als
APC-related gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach; familial fundic gland polyposis with gastric cancer; fundic gland polyposis; GAPPS; polyposis of gastric fundus without polyposis coli; polyposis, gastric; polyposis, gastric, Dos Santos and de Magalhaes 1980
Autosomal-dominant
Hunderte bis Tausende kolorektale Adenome mit einem nahezu sicheren Risiko für ein kolorektales Karzinom ohne Behandlung; umfasst die APC-bedingte FAP sowie Polyposen im Zusammenhang mit MUTYH, NTHL1 und MSH3.
Auch bekannt als
classic or attenuated FAP
Ebenfalls abgedeckte spezifische Formen
Autosomal-dominant
AXIN2-Varianten, die zum Fehlen bleibender Zähne (Oligodontie) zusammen mit kolorektalen Polypen und einem erhöhten Risiko für kolorektale Karzinome führen.
Was sich durch eine Diagnose ändert
Koloskopische Überwachung und zahnärztliche Versorgung; Verwandten kann eine genetische Untersuchung angeboten werden.
Analysierte Gene
Auch bekannt als
autosomal dominant ectodermal dysplasia-cancer predisposition syndrome; ODCRCS; oligodontia-colorectal cancer syndrome; tooth agenesis-colorectal cancer syndrome
Lynch-Syndrom, FAP und MUTYH erfordern jeweils unterschiedliche Vorsorgeprotokolle, Schwellenwerte für chirurgische Eingriffe und Therapieansätze. Diese Seite dient als umfassender Einstieg in die genetische Diagnostik des erblichen Darmkrebses.
Pembrolizumab als Erstlinientherapie bei MSI-high-KRK führt zu deutlich besseren Ergebnissen als eine Chemotherapie. Ein keimbahnbasierter Lynch-Test identifiziert den Patienten gleichzeitig als Kandidaten für eine Immuntherapie UND veranlasst die Testung von Familienangehörigen, die ein Lynch-Syndrom haben könnten und von einer frühen Koloskopie-Vorsorge profitieren, die ein KRK vollständig verhindern kann. Ohne keimbahnbasierte Testung erhält der Patient möglicherweise nur eine Tumor-MMR/MSI-Testung (sofern durchgeführt) und verpasst die Chance auf humangenetische Beratung und Vorsorgeuntersuchungen für die Familie.
Die klassische FAP (trunkierende APC-Varianten) führt bis zum Alter von 20 Jahren zu Hunderten bis Tausenden Polypen und zu einem KRK-Risiko von nahezu 100 % ohne Kolektomie. Die prophylaktische Operation erfolgt in der Regel im späten Jugendalter. Die abgeschwächte FAP (bestimmte Lokalisationen von APC-Varianten) verursacht weniger Polypen mit späterem Beginn und kann eher durch intensive Überwachung als durch eine frühe Kolektomie behandelt werden. Die MUTYH-assoziierte Polyposis ist autosomal-rezessiv (anders als die dominant vererbte FAP), hat für Familienangehörige ein anderes Wiederholungsrisiko und spricht auf die Chemoprävention mit Celecoxib an. Nur eine molekulargenetische Typisierung kann diese klinisch ähnlichen, aber unterschiedlich zu behandelnden Erkrankungen voneinander unterscheiden.
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