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Relatório de condições · Cancro

Doença de von Hippel-Lindau

A sequenciação do genoma completo identifica variantes de VHL e permite os protocolos de vigilância que detetam os tumores numa fase precoce, quando as opções de tratamento são mais amplas.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma condição hereditária causada por variantes no gene VHL, que leva ao desenvolvimento de tumores e quistos em vários órgãos. Incluem hemangioblastomas do cérebro, da medula espinhal e da retina, carcinoma de células renais de células claras, feocromocitoma e tumores do pâncreas.

A síndrome de von Hippel-Lindau (VHL) é causada por variantes patogénicas germinativas no gene VHL, que codifica uma componente proteica de um complexo E3 ubiquitina ligase. Em condições de oxigénio normais, a pVHL direciona o fator induzível por hipoxia (HIF) para degradação. Quando a pVHL é disfuncional, o HIF acumula-se de forma constitutiva, ativando genes envolvidos na angiogénese, na proliferação celular e no metabolismo da glucose, mesmo na presença de oxigénio suficiente. Este estado pseudo-hipóxico favorece a formação de tumores especificamente em órgãos altamente vascularizados. O VHL segue o modelo de supressor tumoral de duplo impacto de Knudson: a variante germinativa herdada inativa um alelo; a perda somática do alelo remanescente desencadeia a tumorigénese.

A síndrome de von Hippel-Lindau afeta aproximadamente 1 em cada 30.000 a 50.000 indivíduos, com uma penetrância superior a 90% aos 65 anos. A síndrome caracteriza-se por múltiplos tipos de tumores: hemangioblastomas do cérebro, da medula espinal e da retina (presentes em 60 a 80% dos portadores), quistos renais e carcinoma de células renais de células claras (ocorrendo em cerca de 70%, sendo a principal causa de mortalidade), feocromocitoma/paraganglioma (10 a 20%), tumores neuroendócrinos e quistos pancreáticos, tumores do saco endolinfático e cistadenomas do epidídimo/ligamento largo. Cerca de 10% dos casos são variantes de novo. A idade média de diagnóstico da VHL é de 26 anos, com variação desde a infância até à sétima década de vida.

A identificação de uma variante patogénica do VHL altera significativamente a gestão clínica. Desencadeia uma vigilância completa e vitalícia, com início na infância: exame da retina anual a partir dos 1 ano, monitorização anual da pressão arterial a partir dos 5 anos, ressonância magnética abdominal anual a partir dos 15 anos e ressonância magnética do cérebro/coluna bienal. Esta abordagem de vigilância deteta os carcinomas de células renais e os feocromocitomas numa fase inicial, quando é possível a cirurgia poupadora do rim, preservando a função renal ao longo de múltiplas intervenções ao longo da vida. O belzutifano, um inibidor do HIF-2α aprovado pela FDA, oferece terapêutica dirigida para o carcinoma de células renais associado à VHL. O rastreio em cascata identifica os familiares em risco antes de os tumores se desenvolverem.

As correlações genótipo-fenótipo do VHL são clinicamente importantes: as variantes do tipo 1 (sem risco de feocromocitoma) têm protocolos de vigilância diferentes dos das variantes do tipo 2A/2B/2C (com risco de feocromocitoma, exigindo rastreio adicional).

A condição que analisamos

Autossómica dominante

Uma síndrome de predisposição tumoral associada ao VHL, com hemangioblastomas, carcinoma de células renais, feocromocitoma e tumores neuroendócrinos do pâncreas.

O que muda com um diagnóstico

Vigilância multiorgânica ao longo da vida, cirurgia preservadora do rim, belzutifano (inibidor do HIF-2α), rastreio em cascata, aconselhamento pré-natal

Genes analisados

Também conhecida como

cerebroretinal angiomatosis; familial cerebelloretinal angiomatosis; Lindau disease; VHL; VHL syndrome; VHL-related von Hippel-Lindau disease; Von Hippel Lindau disease; Von Hippel-Lindau syndrome; Von Hippel-Lindau syndrome (VHL); von Hippel-Lindau syndrome, modifier of

MONDO:0008667OMIM 193300Orphanet 892MedGen 42458

Porquê a sequenciação do genoma completo

O gene VHL é pequeno, mas cerca de 20% das variantes patogénicas são grandes deleções, que requerem uma análise especializada que a sequenciação padrão não oferece.

As deleções no VHL exigem uma análise de deleção-duplicação que os painéis padrão não incluem

O VHL é um gene relativamente pequeno (3 exões), o que normalmente permite taxas elevadas de deteção com a sequenciação padrão. No entanto, cerca de 20% das variantes patogénicas do VHL são deleções parciais ou completas do gene. A sequenciação padrão de leituras curtas é eficaz na deteção de mutações pontuais e de pequenas inserções/deleções, mas tem dificuldades com grandes rearranjos estruturais. Muitos painéis comerciais não incluem a análise de deleções/duplicações do VHL, exigindo um teste separado, frequentemente complicado. As variantes do VHL em mosaico com frações alélicas baixas podem não ser detetadas com a profundidade de sequenciação padrão. A sequenciação do genoma completo deteta, numa única análise, tanto mutações pontuais como variantes estruturais.

Uma descoberta de VHL dá início a um protocolo de vigilância que salva vidas

A confirmação de VHL desencadeia o protocolo de vigilância de gene único mais abrangente da genética médica. Os exames anuais da retina a partir dos 1 ano detetam precocemente complicações da via ótica. A ressonância magnética abdominal anual a partir dos 15 anos deteta os cancros do rim e os feocromocitomas numa fase inicial, quando a cirurgia poupadora do rim preserva a função renal ao longo de múltiplas operações durante a vida. O belzutifano (Welireg), um inibidor do HIF-2α aprovado pela FDA, oferece terapêutica dirigida especificamente para o carcinoma de células renais associado à VHL, representando uma opção de tratamento compatível com o genótipo.

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