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Relatório de condições · Cancro

Retinoblastoma Hereditário

O sequenciamento do genoma completo identifica todos os tipos de variantes do RB1 (incluindo mutações em mosaico que o teste sanguíneo convencional pode não detetar) e esclarece a questão germinal versus somática, que determina as necessidades de vigilância oncológica ao longo da vida.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma forma hereditária de retinoblastoma, um cancro do olho da primeira infância, causado por variantes germinativas no gene RB1. Afeta frequentemente ambos os olhos e aumenta o risco de outros cancros mais tarde na vida, como sarcomas e melanoma.

O retinoblastoma (Rb) é o tumor maligno intraocular mais frequente na infância, afetando aproximadamente 1 em cada 15.000 a 20.000 nascimentos com vida, com cerca de 8.000 novos casos diagnosticados anualmente em todo o mundo. Surge a partir de retinoblastos (células precursoras imaturas da retina) devido à inativação bialélica do gene supressor tumoral RB1, localizado no cromossoma 13q14.2. O RB1 foi o primeiro gene supressor tumoral caracterizado a nível molecular. O retinoblastoma manifesta-se por leucocoria (reflexo pupilar branco), estrabismo e perda de visão, geralmente em crianças com menos de 5 anos. Com o tratamento atual, a sobrevida global ultrapassa os 95% nos países de elevado rendimento, embora os resultados variem substancialmente consoante o estadio da doença e a disponibilidade de recursos.

Aproximadamente 40% dos casos de retinoblastoma são hereditários, causados por uma variante patogénica germinal (constitucional) no RB1. O retinoblastoma hereditário é tipicamente bilateral (75-80%) ou multifocal, com uma idade mediana de diagnóstico mais precoce do que nos casos esporádicos. Os restantes ~60% dos casos são esporádicos (não hereditários), causados por duas alterações somáticas do RB1 numa única célula da retina. O retinoblastoma unilateral pode ser hereditário ou esporádico: aproximadamente 15% dos casos unilaterais têm variantes germinais do RB1, proporção que sobe para quase 100% nos casos bilaterais. Cerca de 10-15% dos retinoblastomas unilaterais sem variante germinal detetável apresentam mutações somáticas do RB1 em mosaico, detetáveis apenas no tumor ou no sequenciamento profundo do sangue.

A distinção crítica entre retinoblastoma hereditário e não hereditário não reside no prognóstico do tumor ocular, mas no risco de um segundo cancro ao longo da vida. Os portadores de RB1 hereditário têm um risco cumulativo estimado de 50% de um segundo cancro primário até aos 50 anos, sobretudo osteossarcomas, sarcomas dos tecidos moles e melanoma relacionados com o campo de radiação. Este risco é substancialmente aumentado pela radioterapia, que é evitada sempre que possível nos portadores de RB1 germinal. Os sobreviventes de retinoblastoma hereditário ficam sujeitos a um protocolo de vigilância ao longo da vida: exames de imagem regulares para detetar tumores dos tecidos moles e ósseos, evitamento da radiação ultravioleta e rastreio genético em cascata dos descendentes, com exame oftalmológico na infância. Estão em investigação abordagens de terapia génica e de vias do RB1 dirigidas.

As mutações em mosaico do RB1 (em que a variante germinal está presente apenas numa fração das células) ocorrem em aproximadamente 10-12% dos retinoblastomas hereditários e podem não ser detetadas pelo sequenciamento sanguíneo convencional. O sequenciamento profundo e a análise do tecido tumoral melhoram a deteção.

A condição que analisamos

Autossómica dominante

Retinoblastoma devido a uma variante germinativa do gene RB1, tipicamente bilateral ou multifocal, com risco aumentado de cancros primários secundários.

O que muda com um diagnóstico

Quimioterapia intra-arterial; melfalano intravítreo; quimioterapia sistémica; enucleação em casos avançados; evitar radioterapia em portadores germinativos de RB1 confirmados; vigilância ao longo da vida para cancros primários secundários (imagiologia, dermatologia)

Genes analisados

Também conhecida como

familial retinoblastoma; RB1; RB1-related retinoblastoma predisposition; retinoblastoma, autosomal dominant, somatic mutation; retinoblastoma, trilateral, autosomal dominant, somatic mutation

MONDO:0018160OMIM 180200Orphanet 357027MedGen 155869

Porquê a sequenciação do genoma completo

Determinar se o estado do RB1 em mosaico é germinativo ou somático requer análise do sangue e do tecido tumoral, com profundidades de sequenciação que os painéis convencionais podem não atingir. Variantes em mosaico no sangue com frequência alélica de 5-20% passam despercebidas aos testes convencionais.

As variantes do RB1 em mosaico não são detetadas pelos testes germinais convencionais e têm consequências clínicas para toda a família

O mosaicismo somático no retinoblastoma, em que a variante patogénica do RB1 surgiu pós-zigoticamente e está presente apenas num subconjunto de células, afeta aproximadamente 10-12% dos casos hereditários. Os progenitores de um doente index com RB1 em mosaico podem ter, eles próprios, mosaicismo com frações alélicas da variante muito baixas. O exoma padrão e o sequenciamento por painéis estão calibrados para variantes germinais heterozigóticas com fração alélica de ~50%; as variantes em mosaico com 10-20% podem ficar abaixo do limiar de deteção de variantes. O sequenciamento profundo do genoma completo, com sensibilidade reforçada para variantes de baixa fração alélica, melhora a deteção do mosaicismo. Não detetar uma variante germinal em mosaico do RB1 num progenitor levaria a um aconselhamento incorreto sobre o risco de recorrência, apresentando a próxima gravidez como sem risco quando, na realidade, o progenitor pode transmitir a variante.

O estado germinativo do RB1 determina as decisões de radioterapia durante o tratamento do tumor

A radioterapia por feixe externo para o retinoblastoma aumenta substancialmente o risco de um segundo cancro primário nos portadores de RB1 germinal, dentro do campo de radiação, sobretudo o osteossarcoma da região orbitária. Por este motivo, a abordagem atual do retinoblastoma hereditário privilegia fortemente métodos não baseados em radiação (quimioterapia intra-arterial, melfalano intravítreo, tratamentos focais) sempre que viáveis, precisamente para evitar o risco de segundo cancro associado à radiação. Tomar esta decisão terapêutica exige conhecer o estado germinal do RB1 no momento do tratamento inicial, e não anos mais tarde, quando surge um segundo cancro. O sequenciamento do genoma completo fornece o genótipo completo do RB1, incluindo a deteção de mosaicismo, para orientar o planeamento terapêutico desde o primeiro dia.

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