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Halloween : -10 % sur le séquençage du génome entier

Rapport sur les affections · Cardiovasculaire

Syndrome de Loeys-Dietz

Le séquençage du génome entier analyse simultanément TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2 et TGFB3, ce qui permet de distinguer le syndrome de Loeys-Dietz du syndrome de Marfan et du syndrome d'Ehlers-Danlos vasculaire. Cette distinction détermine directement le moment de l'intervention chirurgicale sur l'aorte.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Une maladie génétique du tissu conjonctif caractérisée par une tortuosité artérielle, des anévrismes et des dissections, en particulier de l'aorte, ainsi que des anomalies squelettiques, des traits craniofaciaux particuliers et des manifestations cutanées.

Le syndrome de Loeys-Dietz (LDS) est une maladie du tissu conjonctif à transmission autosomique dominante, causée par des variants pathogènes dans les gènes codant des composants de la voie de signalisation du facteur de croissance transformant bêta (TGF-β). Le LDS est génétiquement hétérogène, avec cinq sous-types reconnus : le LDS de type 1 (TGFBR1), de type 2 (TGFBR2), de type 3 (SMAD3), de type 4 (TGFB2) et de type 5 (TGFB3). Le LDS a été décrit pour la première fois en 2005 et se caractérise par une triade de signes : une tortuosité artérielle et la formation d'anévrismes généralisés, un hypertélorisme (écartement important des yeux) et une luette bifide ou large, ou une fente palatine. Les manifestations cardiovasculaires sont la principale source de morbidité et de mortalité.

La distinction clinique essentielle entre le syndrome de Loeys-Dietz et les affections au phénotype proche (en particulier le syndrome de Marfan et le syndrome d'Ehlers-Danlos vasculaire) réside dans l'agressivité de l'atteinte aortique. Les patients atteints de LDS présentent une dissection aortique pour des diamètres de racine aortique nettement plus petits que les patients atteints de Marfan. Alors que le remplacement préventif de la racine aortique dans le syndrome de Marfan est généralement recommandé à partir de 5,0 cm, les recommandations pour le LDS préconisent une intervention chirurgicale pour un diamètre de la racine aortique de 4,0 à 4,2 cm dans le LDS de type 1 et de type 2. De plus, le LDS provoque des anévrismes dans tout l'arbre artériel, et non seulement au niveau de la racine aortique, ce qui nécessite une surveillance par imagerie vasculaire de l'ensemble du corps, qui n'est pas de routine dans la prise en charge du syndrome de Marfan.

Le diagnostic différentiel entre le LDS et le syndrome de Marfan nécessite une confirmation moléculaire, car les phénotypes se chevauchent largement : les deux peuvent se manifester par un anévrisme de la racine aortique, des signes squelettiques (déformation thoracique, scoliose, hypermobilité articulaire) et une ectasie durale. Un patient atteint de LDS mal classé comme syndrome de Marfan verrait son seuil d'intervention chirurgicale fixé 1 cm au-dessus de sa limite réellement sûre, une différence qui peut faire passer d'une réparation préventive à une dissection en urgence. Le test génétique n'est donc pas accessoire au diagnostic clinique dans cette population : il est le principal facteur déterminant le moment de la chirurgie et la stratégie de surveillance.

Cinq sous-types de LDS ont été définis en fonction du gène responsable. Les variants de TGFBR1 et de TGFBR2 entraînent le phénotype vasculaire le plus agressif ; les variants de SMAD3, TGFB2 et TGFB3 tendent vers une maladie plus légère, à début plus tardif, mais nécessitent une surveillance vasculaire équivalente.

Les 3 maladies que nous analysons

Syndrome de Loeys-Dietz

Autosomique dominant

Le syndrome de Loeys-Dietz est une maladie génétique rare du tissu conjonctif, caractérisée par un large éventail de manifestations crânio-faciales, vasculaires et squelettiques ; cinq sous-types génétiques ont été décrits, formant un continuum clinique.

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

aortic aneurysm syndrome due to TGF-beta receptors anomalies; aortic aneurysm syndrome, Loeys-Dietz type

Inclut 6 sous-types associés ↓
  • aneurysm-osteoarthritis syndrome
  • Loeys-Dietz syndrome 1
  • Loeys-Dietz syndrome 2
  • Loeys-Dietz syndrome 4
  • Loeys-Dietz syndrome 6
  • Rienhoff syndrome
MONDO:0018954Orphanet 60030MedGen 395827

Angiodysplasie

Dilatation ou distension (ectasie) dégénérative acquise de vaisseaux sanguins normaux, souvent associée au vieillissement. Il s'agit de vaisseaux isolés, sinueux et à parois minces, sources de saignements. Ils surviennent le plus souvent dans les capillaires de la muqueuse gastro-intestinale, entraînant des hémorragies digestives et une anémie.

Également connu sous le nom de

angiodysplasia of stomach and duodenum with haemorrhage; angiodysplasia of stomach and duodenum with hemorrhage

Inclut 2 sous-types associés ↓
  • angiodysplasia of intestine
  • angiodysplasia of stomach
MONDO:0002322MedGen 88403

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Les panels dédiés au syndrome de Marfan analysent FBN1. Les panels pour le SLD y ajoutent TGFBR1/2. Aucune de ces approches n'englobe les cinq gènes du SLD, l'ensemble des diagnostics différentiels du tissu conjonctif et les variants introniques expliquant les atteintes aortiques familiales sans anomalie génétique identifiée.

Le diagnostic différentiel entre LDS, Marfan et EDS vasculaire détermine la prise en charge chirurgicale, et pas seulement le diagnostic

Un anévrisme de la racine aortique chez un patient jeune présentant des signes de maladie du tissu conjonctif impose d'envisager plusieurs diagnostics, dont le syndrome de Marfan (FBN1), le syndrome de Loeys-Dietz (TGFBR1/TGFBR2/SMAD3/TGFB2/TGFB3), le syndrome d'Ehlers-Danlos vasculaire (COL3A1), l'anévrisme thoracique aortique familial (ACTA2, MYH11) et d'autres affections. Chaque diagnostic implique un seuil chirurgical différent, un protocole de surveillance différent et des recommandations différentes concernant la restriction d'activité et la prise en charge de la grossesse. Les tests successifs portant sur un seul gène ou sur un panel limité entraînent des retards : chaque mois écoulé entre la suspicion clinique et la confirmation moléculaire est un mois pendant lequel la racine aortique peut s'agrandir au-delà du seuil de sécurité réel, non identifié. Le séquençage du génome entier analyse tous ces gènes simultanément, en un seul test.

Les variants de novo du LDS sont fréquents : l'absence d'antécédents familiaux n'exclut pas le diagnostic

Environ 25 à 30 % des cas de LDS résultent de variants de novo, sans antécédents familiaux d'atteinte aortique ni de maladie du tissu conjonctif. Cela signifie que la première manifestation du LDS dans une famille peut être une dissection aortique aiguë chez un patient jeune, dont l'évaluation antérieure a conclu à « aucun antécédent familial », et chez qui une évaluation uniquement clinique n'aurait pas forcément conduit à un test génétique. Disposer d'un résultat de génome complet (incluant les gènes de la voie du TGF-β) dans le dossier médical avant un événement vasculaire aigu fournit les informations nécessaires à une prise de décision clinique rapide si un événement vasculaire défavorable survient.

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