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Rapporto sulle condizioni · Cardiovascolare

Sindrome di Loeys-Dietz

Il sequenziamento dell'intero genoma analizza simultaneamente TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2 e TGFB3, distinguendo la sindrome di Loeys-Dietz dalla sindrome di Marfan e dalla sindrome di Ehlers-Danlos di tipo vascolare, una distinzione che determina direttamente i tempi dell'intervento chirurgico sull'aorta.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Una malattia genetica del tessuto connettivo caratterizzata da tortuosità arteriosa, aneurismi e dissezioni, in particolare dell'aorta, associati ad anomalie scheletriche, caratteristiche craniofacciali e manifestazioni cutanee.

La sindrome di Loeys-Dietz (LDS) è un disturbo autosomico dominante del tessuto connettivo causato da varianti patogenetiche nei geni che codificano componenti della via di segnalazione del fattore di crescita trasformante beta (TGF-β). La LDS è geneticamente eterogenea, con cinque sottotipi riconosciuti: LDS di tipo 1 (TGFBR1), di tipo 2 (TGFBR2), di tipo 3 (SMAD3), di tipo 4 (TGFB2) e di tipo 5 (TGFB3). La LDS è stata descritta per la prima volta nel 2005 ed è caratterizzata da una triade di caratteristiche: tortuosità arteriosa e formazione di aneurismi diffusi, ipertelorismo (occhi distanziati) e ugola bifida o ampia oppure palatoschisi. Le caratteristiche cardiovascolari sono la principale causa di morbilità e mortalità.

La distinzione clinica fondamentale tra la sindrome di Loeys-Dietz e condizioni fenotipicamente simili (in particolare la sindrome di Marfan e la sindrome di Ehlers-Danlos vascolare) risiede nella aggressività della malattia aortica. I pazienti con LDS presentano dissezione aortica a diametri della radice aortica significativamente inferiori rispetto ai pazienti con Marfan. Mentre la sostituzione profilattica della radice aortica nella sindrome di Marfan è generalmente raccomandata a 5,0 cm, le linee guida per la LDS raccomandano l'intervento chirurgico a un diametro della radice aortica di 4,0-4,2 cm nella LDS di tipo 1 e di tipo 2. Inoltre, la LDS provoca aneurismi in tutto l'albero arterioso, non limitati alla radice aortica, il che richiede una sorveglianza mediante imaging vascolare dell'intero corpo che non è prevista nella gestione standard della sindrome di Marfan.

La distinzione tra LDS e sindrome di Marfan richiede la conferma molecolare, poiché i fenotipi si sovrappongono in misura considerevole: entrambe possono presentarsi con aneurisma della radice aortica, caratteristiche scheletriche (deformità del torace, scoliosi, ipermobilità articolare) ed ectasia durale. Un paziente con LDS erroneamente classificato come affetto da sindrome di Marfan avrebbe la soglia di intervento chirurgico fissata 1 cm al di sopra del suo effettivo limite di sicurezza, una differenza che può rappresentare il confine tra riparazione profilattica e dissezione d'emergenza. Il test genetico non è quindi accessorio alla diagnosi clinica in questa popolazione; è il fattore primario che determina i tempi dell'intervento chirurgico e la strategia di sorveglianza.

Sono stati definiti cinque sottotipi di LDS in base al gene responsabile. Le varianti di TGFBR1 e TGFBR2 producono il fenotipo vascolare più aggressivo; le varianti di SMAD3, TGFB2 e TGFB3 tendono a una malattia più lieve con esordio più tardivo, ma richiedono una sorveglianza vascolare equivalente.

Le 3 patologie che analizziamo

Sindrome di Loeys-Dietz

Autosomica dominante

La sindrome di Loeys-Dietz è un raro disturbo genetico del tessuto connettivo caratterizzato da un ampio spettro di manifestazioni craniofacciali, vascolari e scheletriche, con cinque sottotipi genetici descritti che formano un continuum clinico.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

aortic aneurysm syndrome due to TGF-beta receptors anomalies; aortic aneurysm syndrome, Loeys-Dietz type

Include 6 sottotipi correlati ↓
  • aneurysm-osteoarthritis syndrome
  • Loeys-Dietz syndrome 1
  • Loeys-Dietz syndrome 2
  • Loeys-Dietz syndrome 4
  • Loeys-Dietz syndrome 6
  • Rienhoff syndrome
MONDO:0018954Orphanet 60030MedGen 395827

Angiodisplasia

Dilatazione o espansione degenerativa acquisita (ectasia) di vasi sanguigni normali, spesso associata all'invecchiamento. Si tratta di vasi isolati, tortuosi, a parete sottile e potenziali fonti di sanguinamento. Si sviluppano più frequentemente nei capillari della mucosa del tratto gastrointestinale, causando emorragie gastrointestinali e anemia.

Conosciuto anche come

angiodysplasia of stomach and duodenum with haemorrhage; angiodysplasia of stomach and duodenum with hemorrhage

Include 2 sottotipi correlati ↓
  • angiodysplasia of intestine
  • angiodysplasia of stomach
MONDO:0002322MedGen 88403

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

I pannelli per la sindrome di Marfan analizzano FBN1; quelli per la LDS aggiungono TGFBR1/2. Nessuno di questi approcci include tutti e cinque i geni della LDS, l'intero spettro differenziale delle patologie del tessuto connettivo e le varianti introniche che spiegano le forme familiari di patologia aortica con genotipo apparentemente negativo.

La diagnosi differenziale tra LDS, Marfan ed EDS vascolare determina la gestione chirurgica, non solo la diagnosi

L'aneurisma della radice aortica in un paziente giovane con caratteristiche del tessuto connettivo avvia una diagnosi differenziale che include la sindrome di Marfan (FBN1), la sindrome di Loeys-Dietz (TGFBR1/TGFBR2/SMAD3/TGFB2/TGFB3), la sindrome di Ehlers-Danlos di tipo vascolare (COL3A1), l'aneurisma toracico aortico familiare (ACTA2, MYH11) e altre. Ogni diagnosi comporta una diversa soglia chirurgica, un diverso protocollo di sorveglianza e diverse raccomandazioni su limitazioni dell'attività fisica e gestione della gravidanza. I test sequenziali di singoli geni o di pannelli limitati introducono ritardi: ogni mese tra il sospetto clinico e la conferma molecolare è un mese durante il quale la radice aortica potrebbe ingrandirsi oltre la soglia di sicurezza non riconosciuta. Il sequenziamento dell'intero genoma analizza tutti questi geni contemporaneamente in un unico test.

Le varianti LDS de novo sono comuni: l'assenza di una storia familiare non esclude la diagnosi

Circa il 25-30% dei casi di LDS deriva da varianti de novo in assenza di una storia familiare di malattie aortiche o disturbi del tessuto connettivo. Ciò significa che la prima manifestazione della LDS in una famiglia può essere una dissezione aortica acuta in un paziente giovane, la cui valutazione precedente ha riscontrato “nessuna storia familiare” e in cui una valutazione basata esclusivamente sugli aspetti clinici potrebbe non aver indicato il test genetico. Disporre di un risultato completo del genoma (inclusi i geni della via del TGF-β) nella cartella clinica prima di un evento vascolare acuto fornisce le informazioni necessarie per un processo decisionale clinico rapido in caso di evento vascolare avverso.

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