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Halloween : -10 % sur le séquençage du génome entier

Rapport sur les affections · Cardiovasculaire

Télangiectasie hémorragique héréditaire (THH)

Le séquençage du génome entier identifie des variants d'ENG, d'ACVRL1 et de SMAD4, distingue les types d'HHT présentant des profils de MAV différents, et établit le diagnostic qui déclenche le dépistage des MAV pulmonaires permettant de prévenir les accidents vasculaires cérébraux.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Un trouble de l'angiogenèse entraînant des dilatations artérioveineuses : télangiectasies hémorragiques cutanéo-muqueuses et shunts viscéraux.

La télangiectasie hémorragique héréditaire (HHT), également appelée syndrome d'Osler-Weber-Rendu, est une maladie vasculaire autosomique dominante causée par des variants pathogènes dans les gènes codant pour des protéines de la voie de signalisation artérielle BMP/TGF-β. Elle entraîne un développement anormal des vaisseaux sanguins, avec formation de malformations artérioveineuses (MAV). Les MAV sont des connexions artérioveineuses directes dépourvues de lit capillaire normal ; elles peuvent saigner, provoquer une insuffisance cardiaque à haut débit et permettre au sang veineux de contourner la filtration pulmonaire. La HHT touche environ 1 personne sur 5 000 à 8 000 dans le monde. La triade clinique classique (épistaxis récidivantes, télangiectasies muqueuses et cutanées, et MAV des organes viscéraux) permet souvent un diagnostic clinique, mais les MAV pulmonaires et cérébrales peuvent être asymptomatiques jusqu'à un événement catastrophique.

La HHT est génétiquement hétérogène. Le type 1 (HHT1 ; gène ENG : endogline, chromosome 9q34.11) et le type 2 (HHT2 ; gène ACVRL1 : kinase 1 de type récepteur de l'activine, chromosome 12q13.13) représentent chacun environ 40 à 45 % des cas de HHT confirmés par analyse moléculaire. Les variants pathogènes de SMAD4 représentent environ 2 % des cas et provoquent un syndrome combiné de polypose juvénile et de HHT. Des variants plus rares de RASA1 et EPHB4 provoquent un syndrome apparenté. Les variants de ENG sont associés à des taux plus élevés de MAV pulmonaires (présentes chez environ 60 à 80 % des patients HHT1) par rapport à ACVRL1 (30 à 40 % des patients HHT2). Les variants de ACVRL1 sont associés à un taux plus élevé de MAV hépatiques et d'hypertension artérielle pulmonaire.

Les MAV pulmonaires sont la manifestation la plus immédiatement dangereuse de la HHT. Le shunt droit-gauche permet une embolie paradoxale : des thrombus veineux, des bactéries ou des bulles d'air qui seraient normalement filtrés par le lit capillaire pulmonaire passent directement dans la circulation systémique, provoquant un accident vasculaire cérébral ischémique, un abcès cérébral ou une embolie systémique. Le risque est proportionnel à la taille des MAV pulmonaires ; les MAV dont les artères nourricières mesurent ≥ 3 mm sont traitées à titre prophylactique par embolothérapie. On estime que 30 à 40 % des patients atteints de HHT présentant des MAV pulmonaires ont un AVC ou un AIT comme premier événement neurologique avant l'établissement du diagnostic. Le dépistage des MAV pulmonaires par échocardiographie de contraste transthoracique ou scanner thoracique, associé à une embolothérapie pour les lésions éligibles, sauve des vies lorsqu'il est mis en place dès le diagnostic.

Les variants de SMAD4 provoquent un phénotype combiné de polypose juvénile et de HHT. Ces patients nécessitent une surveillance de la polypose digestive en plus de la prise en charge standard de la HHT, un besoin clinique qui n'est reconnu que lorsque le génotype SMAD4 spécifique est identifié.

Les 8 maladies que nous analysons

Télangiectasie

Dilatation localisée de petits vaisseaux entraînant une coloration rouge de la peau ou des muqueuses.

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

telangiectasia

Formes spécifiques également couvertes

  • Télangiectasie hémorragique héréditaire

    Autosomique dominant

    Un trouble de l'angiogenèse entraînant des dilatations artérioveineuses : télangiectasies hémorragiques cutanéo-muqueuses et shunts viscéraux.

    ACVRL1, ENG, GDF2

  • Télangiectasie hémorragique héréditaire de type 5

    Autosomique dominant

    Toute télangiectasie hémorragique héréditaire causée par une mutation dans le gène GDF2.

    GDF2

  • Télangiectasie hémorragique héréditaire de type 4

    Autosomique dominant

  • Télangiectasie hémorragique héréditaire de type 2

    Autosomique dominant

    Toute télangiectasie hémorragique héréditaire causée par une mutation dans le gène ACVRL1.

    ACVRL1

  • Télangiectasie hémorragique héréditaire de type 3

  • Télangiectasie hémorragique héréditaire de type 1

    Autosomique dominant

    ENG, GDF2

Inclut 6 sous-types associés ↓
  • hereditary hemorrhagic telangiectasia
  • hereditary hemorrhagic telangiectasia type 3
  • hereditary hemorrhagic telangiectasia type 4
  • telangiectasia, hereditary hemorrhagic, type 1
  • telangiectasia, hereditary hemorrhagic, type 2
  • telangiectasia, hereditary hemorrhagic, type 5
MONDO:0001576MedGen 21088

Syndrome de polypose juvénile/télangiectasie hémorragique héréditaire

Autosomique dominant

Affection causée par des variations du gène SMAD4, associant des polypes du tube digestif aux anomalies vasculaires de la télangiectasie hémorragique héréditaire.

Ce que change un diagnostic

Le connaître permet de justifier un dépistage des malformations vasculaires pulmonaires et cérébrales, ainsi qu'une surveillance régulière de l'intestin et de l'estomac.

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

JPHT; polyposis, generalised juvenile, with pulmonary arteriovenous malformation; SMAD4-related juvenile polyposis/hemorrhagic telangiectasia syndrome

MONDO:0008278OMIM 175050MedGen 331400

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

ENG et ACVRL1 présentent des profils cliniques et des localisations de MAV distincts. SMAD4 provoque un syndrome mixte nécessitant une surveillance gastro-intestinale. Le séquençage du génome complet analyse simultanément ces trois gènes et met en évidence les grandes délétions pathogènes que les panels de séquençage standards ne détectent pas.

Le type de THH détermine où se forment les MAV et où la surveillance doit se concentrer

La HHT de type 1 (HHT1, gène ENG) présente une prévalence plus élevée de MAV pulmonaires et nécessite un dépistage plus intensif, par échocardiographie de contraste et scanner thoracique. La HHT de type 2 (HHT2, gène ACVRL1) présente des taux plus élevés de MAV hépatiques et d'atteinte hépatique, avec un sous-groupe développant une insuffisance cardiaque à haut débit et une hypertension artérielle pulmonaire liées au shunt hépatique. Cette distinction clinique oriente l'intensité de la surveillance de chaque organe et influence les décisions thérapeutiques ; le bévacizumab a montré une efficacité particulière dans l'atteinte hépatique de la HHT2. Connaître le gène muté grâce à un diagnostic moléculaire complet, plutôt que de se fier uniquement aux critères cliniques, permet une surveillance adaptée au génotype dès le départ.

Les délétions importantes d'ENG et d'ACVRL1 expliquent 10 à 20 % des cas de THH, et passent inaperçues avec les panels de séquençage standard

Des délétions génomiques importantes d'ENG et d'ACVRL1 ont été documentées dans environ 10 à 20 % des familles atteintes de THH confirmées sur le plan moléculaire. Un séquençage par panel standard sans analyse des variations du nombre de copies passera à côté de ces réarrangements et rendra un résultat faussement négatif dans les familles où une délétion est le variant causal. Un résultat moléculaire faussement négatif dans une famille où le diagnostic clinique de THH est solide (plusieurs membres de la famille touchés par des épistaxis, télangiectasies muco-cutanées et antécédents de MAV pulmonaires) peut retarder ou empêcher le test génétique en cascade des apparentés à risque, qui ne bénéficient alors pas du dépistage des MAV pulmonaires et restent exposés au risque d'AVC. Le séquençage du génome entier permet à la fois la détection des mutations ponctuelles et l'analyse des variations du nombre de copies en un seul test.

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