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Rapporto sulle condizioni · Cardiovascolare

Telangiectasia emorragica ereditaria (HHT)

Il sequenziamento dell'intero genoma individua varianti di ENG, ACVRL1 e SMAD4, distinguendo i tipi di HHT con diversi pattern di AVM, e stabilisce la diagnosi che attiva lo screening delle AVM polmonari, che previene gli ictus.

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Informazioni su questo condition

Un disturbo dell'angiogenesi che provoca dilatazioni arterovenose: teleangectasie emorragiche cutaneo-mucose e shunt viscerali.

La teleangiectasia emorragica ereditaria (HHT), nota anche come sindrome di Osler-Weber-Rendu, è un disturbo vascolare autosomico dominante causato da varianti patogeniche nei geni che codificano proteine della via di segnalazione arteriosa BMP/TGF-β, che porta a uno sviluppo anomalo dei vasi sanguigni con formazione di malformazioni arterovenose (AVM). Le AVM sono connessioni arterovenose dirette prive dei normali letti capillari; possono sanguinare, causare insufficienza cardiaca ad alta gittata e permettere al sangue venoso di bypassare la filtrazione polmonare. L'HHT colpisce circa 1 individuo su 5.000-8.000 nel mondo. La classica triade clinica (epistassi ricorrenti, teleangiectasie mucocutanee e AVM negli organi viscerali) consente spesso una diagnosi clinica, ma le AVM a livello polmonare e cerebrale possono essere asintomatiche fino a un evento catastrofico.

L'HHT è geneticamente eterogenea. Il tipo 1 (ENG: endoglina, cromosoma 9q34.11) e il tipo 2 (ACVRL1: chinasi 1 simile al recettore dell'activina, cromosoma 12q13.13) rappresentano ciascuno circa il 40-45% dei casi di HHT confermati a livello molecolare. Le varianti patogeniche di SMAD4 sono responsabili di circa il 2% dei casi e causano una sindrome combinata di poliposi giovanile/HHT. Varianti più rare in RASA1 e EPHB4 causano una sindrome correlata. Le varianti di ENG sono associate a tassi più elevati di AVM polmonari (presenti in circa il 60-80% dei pazienti con HHT1) rispetto ad ACVRL1 (30-40% dei pazienti con HHT2). Le varianti di ACVRL1 sono associate a un tasso più elevato di AVM epatiche e ipertensione polmonare.

Le AVM polmonari sono la manifestazione più immediatamente pericolosa dell'HHT. Lo shunt da destra a sinistra consente l'embolia paradossa: trombi venosi, batteri o bolle d'aria che normalmente verrebbero filtrati dal letto capillare polmonare passano direttamente nella circolazione sistemica, causando ictus ischemico, ascesso cerebrale o embolia sistemica. Il rischio è proporzionale alle dimensioni delle AVM polmonari; le AVM con arterie afferenti ≥3 mm vengono trattate in via profilattica mediante embolizzazione. Si stima che il 30-40% dei pazienti con HHT e AVM polmonari presenti un ictus o un TIA come primo evento neurologico prima che la diagnosi sia stabilita. Lo screening delle AVM polmonari mediante ecocardiografia transtoracica con contrasto o TC del torace, associato all'embolizzazione per le lesioni trattabili, è salvavita se avviato al momento della diagnosi.

Le varianti di SMAD4 causano un fenotipo combinato di poliposi giovanile/HHT. Questi pazienti necessitano di sorveglianza della poliposi gastrointestinale oltre alla gestione standard dell'HHT, un bisogno clinico che viene riconosciuto solo quando si identifica il genotipo specifico di SMAD4.

Le 8 patologie che analizziamo

Teleangectasia

Dilatazione circoscritta di piccoli vasi sanguigni che determina una colorazione rossastra della cute o delle mucose.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

telangiectasia

Sono incluse anche forme specifiche

  • Teleangectasia emorragica ereditaria

    Autosomica dominante

    Un disturbo dell'angiogenesi che provoca dilatazioni arterovenose: teleangectasie emorragiche cutaneo-mucose e shunt viscerali.

    ACVRL1, ENG, GDF2

  • Teleangectasia emorragica ereditaria, tipo 5

    Autosomica dominante

    Qualsiasi forma di teleangectasia emorragica ereditaria in cui la causa della malattia è una mutazione nel gene GDF2.

    GDF2

  • Teleangectasia emorragica ereditaria di tipo 4

    Autosomica dominante

  • Teleangectasia emorragica ereditaria, tipo 2

    Autosomica dominante

    Qualsiasi forma di teleangectasia emorragica ereditaria in cui la causa della malattia è una mutazione nel gene ACVRL1.

    ACVRL1

  • Teleangectasia emorragica ereditaria di tipo 3

  • Teleangectasia emorragica ereditaria, tipo 1

    Autosomica dominante

    ENG, GDF2

Include 6 sottotipi correlati ↓
  • hereditary hemorrhagic telangiectasia
  • hereditary hemorrhagic telangiectasia type 3
  • hereditary hemorrhagic telangiectasia type 4
  • telangiectasia, hereditary hemorrhagic, type 1
  • telangiectasia, hereditary hemorrhagic, type 2
  • telangiectasia, hereditary hemorrhagic, type 5
MONDO:0001576MedGen 21088

Sindrome da poliposi giovanile/telangiectasia emorragica ereditaria

Autosomica dominante

Una condizione causata da alterazioni di SMAD4 che combina polipi nel tratto digestivo con le anomalie dei vasi sanguigni tipiche della telangiectasia emorragica ereditaria.

Cosa cambia con una diagnosi

Conoscerla favorisce lo screening per le malformazioni vascolari di polmoni e cervello e una sorveglianza regolare dell'intestino e dello stomaco.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

JPHT; polyposis, generalised juvenile, with pulmonary arteriovenous malformation; SMAD4-related juvenile polyposis/hemorrhagic telangiectasia syndrome

MONDO:0008278OMIM 175050MedGen 331400

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

ENG e ACVRL1 presentano quadri clinici e distribuzioni delle MAV distinti. SMAD4 determina una sindrome combinata che necessita di sorveglianza gastrointestinale. Il sequenziamento dell'intero genoma identifica tutti e tre i geni contemporaneamente ed è in grado di rilevare le grandi delezioni patogenetiche che i tradizionali pannelli di sequenziamento non evidenziano.

Il tipo di HHT determina dove si formano le AVM e dove deve concentrarsi la sorveglianza

L'HHT di tipo 1 (ENG) presenta una prevalenza più elevata di AVM polmonari e richiede uno screening più intensivo sia con ecocardiografia con contrasto sia con TC del torace. L'HHT di tipo 2 (ACVRL1) presenta tassi più elevati di AVM epatiche e di coinvolgimento epatico, con un sottogruppo che sviluppa insufficienza cardiaca ad alta gittata e ipertensione polmonare a causa dello shunt epatico. Questa distinzione clinica guida l'intensità della sorveglianza specifica per organo e influenza le decisioni terapeutiche; il bevacizumab ha dimostrato un'efficacia particolare nel coinvolgimento epatico dell'HHT2. Conoscere quale gene è mutato, a partire da una diagnosi molecolare completa e non basandosi solo sui criteri clinici, consente una sorveglianza personalizzata in base al genotipo fin dall'inizio.

Le ampie delezioni di ENG e ACVRL1 rappresentano il 10-20% dei casi di HHT e sfuggono ai pannelli di sequenziamento standard

Sia ENG che ACVRL1 presentano ampie delezioni genomiche documentate in circa il 10-20% delle famiglie con HHT confermata a livello molecolare. Il sequenziamento standard tramite pannello senza analisi delle varianti del numero di copie non rileverà questi riarrangiamenti e riporterà un risultato falso negativo nelle famiglie in cui la causa è una delezione. Un risultato molecolare falso negativo per l'HHT in una famiglia in cui la diagnosi clinica è solida (più familiari affetti da epistassi, teleangiectasie mucocutanee e una storia di AVM polmonari) può ritardare o impedire il test genetico a cascata sui parenti a rischio, che quindi non ricevono lo screening delle AVM polmonari e restano esposti al rischio di ictus. Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce in un unico test sia la rilevazione delle mutazioni puntiformi sia l'analisi delle varianti del numero di copie.

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