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Rapport sur les affections · Cancer

Rétinoblastome héréditaire

Le séquençage du génome entier identifie tous les types de variants du gène RB1 (y compris les mutations en mosaïque que les tests sanguins standard peuvent manquer) et permet de déterminer si la mutation est germinale ou somatique, une distinction qui conditionne la surveillance des cancers à vie.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Une forme héréditaire de rétinoblastome, un cancer de l'œil survenant chez le jeune enfant, causée par des variants germinaux du gène RB1. Elle touche fréquemment les deux yeux et augmente le risque de développer d'autres cancers plus tard dans la vie, comme des sarcomes ou un mélanome.

Le rétinoblastome (Rb) est la tumeur intraoculaire maligne la plus fréquente chez l'enfant. Il touche environ 1 naissance vivante sur 15 000 à 20 000, avec près de 8 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année dans le monde. Il naît des rétinoblastes (cellules précurseurs immatures de la rétine) à la suite de l'inactivation biallélique du gène suppresseur de tumeur RB1, situé sur le chromosome 13q14.2. RB1 a été le premier gène suppresseur de tumeur caractérisé au niveau moléculaire. Le rétinoblastome se manifeste par une leucocorie (reflet pupillaire blanc), un strabisme et une baisse de la vision, le plus souvent chez les enfants de moins de 5 ans. Avec les traitements actuels, la survie globale dépasse 95 % dans les pays à revenu élevé, même si les résultats varient sensiblement selon le stade de la maladie et les ressources disponibles.

Environ 40 % des rétinoblastomes sont héréditaires : ils sont causés par un variant pathogène germinal (constitutionnel) du gène RB1. Le rétinoblastome héréditaire est généralement bilatéral (75 à 80 %) ou multifocal, et le diagnostic est posé à un âge médian plus jeune que pour les cas sporadiques. Les ~60 % de cas restants sont sporadiques (non héréditaires) et résultent de deux atteintes somatiques du gène RB1 dans une même cellule rétinienne. Le rétinoblastome unilatéral peut être héréditaire ou sporadique : environ 15 % des cas unilatéraux présentent un variant germinal de RB1, proportion qui atteint presque 100 % dans les cas bilatéraux. Environ 10 à 15 % des rétinoblastomes unilatéraux sans variant germinal détectable portent des mutations somatiques en mosaïque de RB1, détectables uniquement dans la tumeur ou par séquençage sanguin profond.

La distinction essentielle entre rétinoblastome héréditaire et non héréditaire ne porte pas sur le pronostic de la tumeur oculaire, mais sur le risque de second cancer au cours de la vie. Les porteurs héréditaires de RB1 ont un risque cumulé estimé à 50 % de développer un second cancer primitif d'ici 50 ans, principalement des ostéosarcomes situés dans le champ d'irradiation, des sarcomes des tissus mous et des mélanomes. Ce risque est nettement accru par la radiothérapie, c'est pourquoi on l'évite autant que possible chez les porteurs de variants germinaux de RB1. Après un rétinoblastome héréditaire, un suivi à vie est mis en place : imagerie régulière à la recherche de tumeurs des tissus mous et des os, éviction des rayonnements UV, et dépistage génétique en cascade des descendants, avec examen ophtalmologique dès la petite enfance. Des approches de thérapie génique et de ciblage de la voie RB1 sont à l'étude.

Les mutations RB1 en mosaïque (lorsque le variant germinal n'est présent que dans une partie des cellules) surviennent chez environ 10 à 12 % des rétinoblastomes héréditaires et peuvent échapper au séquençage sanguin standard. Le séquençage profond et l'analyse du tissu tumoral améliorent leur détection.

La maladie que nous analysons

Autosomique dominant

Rétinoblastome lié à un variant germinal de RB1, généralement bilatéral ou multifocal, associé à un risque accru de seconds cancers primitifs.

Ce que change un diagnostic

Chimiothérapie intra-artérielle ; melphalan intravitréen ; chimiothérapie systémique ; énucléation pour les cas avancés ; éviction de la radiothérapie chez les porteurs confirmés d'un variant germinal de RB1 ; surveillance à vie des seconds cancers primitifs (imagerie, dermatologie)

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

familial retinoblastoma; RB1; RB1-related retinoblastoma predisposition; retinoblastoma, autosomal dominant, somatic mutation; retinoblastoma, trilateral, autosomal dominant, somatic mutation

MONDO:0018160OMIM 180200Orphanet 357027MedGen 155869

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

Déterminer si l'atteinte de RB1 est d'origine germinale ou en mosaïque somatique nécessite d'analyser à la fois le sang et le tissu tumoral, à des profondeurs de séquençage que les panels standards n'atteignent pas toujours. Les variants en mosaïque présents dans le sang à une fraction allélique de 5 à 20 % ne sont pas détectés par les tests conventionnels.

Les variants RB1 en mosaïque échappent aux tests germinaux standard et ont des conséquences cliniques pour toute la famille

La mosaïque somatique dans le rétinoblastome, où le variant pathogène de RB1 est apparu après la fécondation et n'est présent que dans une partie des cellules, concerne environ 10 à 12 % des cas héréditaires. Les parents d'un patient index porteur d'une mutation RB1 en mosaïque peuvent eux-mêmes présenter une mosaïque à de très faibles fractions alléliques. Le séquençage standard de l'exome et des panels est calibré pour les variants germinaux hétérozygotes à une fraction allélique d'environ 50 % ; les variants en mosaïque présents à 10-20 % peuvent passer sous le seuil d'appel des variants. Le séquençage du génome entier à haute profondeur, avec une sensibilité accrue pour les variants à faible fraction allélique, améliore la détection des mosaïques. Passer à côté d'un variant RB1 germinal en mosaïque chez un parent conduirait à un conseil erroné sur le risque de récurrence, en présentant la prochaine grossesse comme sans risque alors que le parent peut transmettre le variant.

Le statut germinal de RB1 oriente les décisions relatives à la radiothérapie lors du traitement de la tumeur

La radiothérapie externe utilisée dans le rétinoblastome augmente nettement le risque de second cancer primitif chez les porteurs germinaux de RB1, dans le champ d'irradiation, en particulier l'ostéosarcome de la région orbitaire. C'est pourquoi la prise en charge actuelle du rétinoblastome héréditaire privilégie fortement les approches sans radiothérapie (chimiothérapie intra-artérielle, melphalan intravitréen, traitements focaux) lorsque c'est possible, afin d'éviter spécifiquement le risque de second cancer lié aux rayonnements. Pour prendre cette décision thérapeutique, il faut connaître le statut germinal de RB1 dès le traitement initial, et non des années plus tard, lorsqu'un second cancer se développe. Le séquençage du génome entier fournit le génotype complet de RB1, y compris la détection des mosaïques, pour guider la planification du traitement dès le départ.

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