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Rapporto sulle condizioni · Cancro

Retinoblastoma ereditario

Il sequenziamento dell'intero genoma individua tutti i tipi di varianti di RB1 (incluse le mutazioni a mosaico che il test standard su sangue potrebbe non rilevare) e chiarisce se la variante sia germinale o somatica, informazione che determina la necessità di sorveglianza oncologica per tutta la vita.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Una forma ereditaria di retinoblastoma, un tumore oculare della prima infanzia, causata da varianti germinali in RB1. Colpisce spesso entrambi gli occhi e aumenta il rischio di sviluppare altri tumori nel corso della vita, come sarcomi e melanoma.

Il retinoblastoma (Rb) è la neoplasia intraoculare maligna più comune nell'infanzia, con un'incidenza di circa 1 su 15.000-20.000 nati vivi, e circa 8.000 nuovi casi diagnosticati ogni anno nel mondo. Origina dai retinoblasti (cellule precursori immature della retina) a causa dell'inattivazione bialleica del gene oncosoppressore RB1, situato sul cromosoma 13q14.2. RB1 è stato il primo gene oncosoppressore caratterizzato a livello molecolare. Il retinoblastoma si manifesta con leucocoria (riflesso pupillare bianco), strabismo e perdita della vista, di solito in bambini di età inferiore ai 5 anni. Con i trattamenti attuali, la sopravvivenza globale supera il 95% nei Paesi ad alto reddito, sebbene gli esiti varino notevolmente in base allo stadio della malattia e alla disponibilità di risorse.

Circa il 40% dei casi di retinoblastoma è ereditario, causato da una variante patogenetica germinale (costituzionale) di RB1. Il retinoblastoma ereditario è tipicamente bilaterale (75-80%) o multifocale, con un'età mediana alla diagnosi inferiore a quella dei casi sporadici. Il restante 60% circa dei casi è sporadico (non ereditario), causato da due eventi somatici a carico di RB1 in una singola cellula retinica. Il retinoblastoma unilaterale può essere ereditario o sporadico: circa il 15% dei casi unilaterali presenta varianti germinali di RB1, percentuale che sale quasi al 100% nei casi bilaterali. Circa il 10-15% dei retinoblastomi unilaterali senza una variante germinale rilevabile presenta mutazioni somatiche a mosaico di RB1, rilevabili solo nel tumore o con sequenziamento profondo del sangue.

La distinzione fondamentale tra retinoblastoma ereditario e non ereditario non riguarda la prognosi del tumore oculare, ma il rischio di un secondo tumore nel corso della vita. I portatori di varianti ereditarie di RB1 hanno un rischio cumulativo stimato del 50% di sviluppare un secondo tumore primario entro i 50 anni, principalmente osteosarcomi, sarcomi dei tessuti molli e melanomi correlati al campo di irradiazione. Questo rischio è notevolmente aumentato dalla radioterapia, che viene evitata ove possibile nei portatori di varianti germinali di RB1. I sopravvissuti al retinoblastoma ereditario entrano in un protocollo di sorveglianza per tutta la vita: esami di imaging periodici per tumori dei tessuti molli e ossei, evitamento delle radiazioni UV e test genetici a cascata sui figli, con esame oculistico nella prima infanzia. Terapia genica e approcci mirati alla via di RB1 sono in fase di studio.

Le mutazioni a mosaico di RB1 (in cui la variante germinale è presente solo in una frazione delle cellule) si riscontrano in circa il 10-12% dei retinoblastomi ereditari e possono sfuggire al sequenziamento standard su sangue. Il sequenziamento profondo e l'analisi del tessuto tumorale ne migliorano il rilevamento.

La patologia che analizziamo

Autosomica dominante

Retinoblastoma dovuto a una variante germinale in RB1, tipicamente bilaterale o multifocale, con un rischio aumentato di secondi tumori primari.

Cosa cambia con una diagnosi

Chemioterapia intra-arteriosa; melphalan per via intravitreale; chemioterapia sistemica; enucleazione per i casi avanzati; evitare le radiazioni nei portatori confermati di varianti germinali in RB1; sorveglianza per tutta la vita per secondi tumori primari (diagnostica per immagini, dermatologia)

Geni analizzati

Conosciuto anche come

familial retinoblastoma; RB1; RB1-related retinoblastoma predisposition; retinoblastoma, autosomal dominant, somatic mutation; retinoblastoma, trilateral, autosomal dominant, somatic mutation

MONDO:0018160OMIM 180200Orphanet 357027MedGen 155869

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

Determinare se lo stato di RB1 sia germinale o a mosaico somatico richiede l'analisi sia del sangue sia del tessuto tumorale a profondità di sequenziamento che i pannelli convenzionali potrebbero non raggiungere. Le varianti a mosaico nel sangue con una frazione allelica compresa tra il 5% e il 20% non vengono rilevate dai test tradizionali.

Le varianti a mosaico di RB1 sfuggono al test germinale standard e hanno conseguenze cliniche per l'intera famiglia

Il mosaicismo somatico nel retinoblastoma, in cui la variante patogenetica di RB1 si è originata in fase post-zigotica ed è presente solo in una parte delle cellule, interessa circa il 10-12% dei casi ereditari. I genitori di un paziente indice con RB1 a mosaico possono a loro volta presentare un mosaicismo, con frazioni di allele variante molto basse. Il sequenziamento standard dell'esoma e dei pannelli è calibrato per varianti germinali eterozigoti con frazione allelica di circa il 50%; le varianti a mosaico presenti nel 10-20% delle cellule possono rimanere al di sotto della soglia di chiamata delle varianti. Il sequenziamento profondo dell'intero genoma, con sensibilità aumentata per le varianti a bassa frazione allelica, migliora il rilevamento del mosaicismo. Non individuare una variante germinale di RB1 a mosaico in un genitore porterebbe a una consulenza errata sul rischio di ricorrenza, indicando come senza rischio la gravidanza successiva, quando in realtà il genitore può trasmettere la variante.

Lo stato germinale di RB1 guida le decisioni relative alla radioterapia nel trattamento del tumore

La radioterapia a fascio esterno per il retinoblastoma aumenta in modo significativo il rischio di un secondo tumore primario nei portatori di varianti germinali di RB1 all'interno del campo di irradiazione, in particolare l'osteosarcoma della regione orbitaria. Per questo motivo, la gestione attuale del retinoblastoma ereditario privilegia fortemente approcci non radioterapici (chemioterapia intra-arteriosa, melphalan intravitreale, trattamenti focali) quando possibile, proprio per evitare il rischio di secondi tumori associato alle radiazioni. Per prendere questa decisione terapeutica è necessario conoscere lo stato germinale di RB1 al momento del trattamento iniziale, non anni dopo, quando si sviluppa un secondo tumore. Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce il genotipo completo di RB1, incluso il rilevamento del mosaicismo, per orientare la pianificazione del trattamento fin dall'inizio.

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