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Krankheitsbericht · Krebs

Hereditäres Retinoblastom

Die Ganzgenomsequenzierung erfasst alle Variantentypen im RB1-Gen (einschließlich mosaikartiger Mutationen, die bei üblichen Bluttests möglicherweise übersehen werden) und klärt die Frage, ob es sich um eine Keimbahn- oder eine somatische Veränderung handelt. Davon hängt ab, wie lebenslange Krebsvorsorge aussehen muss.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine erbliche Form des Retinoblastoms, eines Augentumors im frühen Kindesalter, die durch Keimbahnvarianten in RB1 verursacht wird. Sie betrifft häufig beide Augen und erhöht das Risiko für andere Krebserkrankungen im späteren Leben, wie Sarkome und Melanome.

Das Retinoblastom (Rb) ist der häufigste intraokulare bösartige Tumor im Kindesalter. Es tritt bei etwa 1 von 15.000 bis 20.000 Lebendgeburten auf, weltweit werden jährlich rund 8.000 Neuerkrankungen diagnostiziert. Es entsteht aus Retinoblasten (unreifen Vorläuferzellen der Netzhaut) durch die biallelische Inaktivierung des Tumorsuppressorgens RB1 auf Chromosom 13q14.2. RB1 war das erste Tumorsuppressorgen, das auf molekularer Ebene charakterisiert wurde. Das Retinoblastom zeigt sich typischerweise durch Leukokorie (weißer Pupillenreflex), Strabismus und Sehverlust, meist bei Kindern unter 5 Jahren. Mit der heutigen Behandlung liegt das Gesamtüberleben in Hocheinkommensländern bei über 95 %, wobei die Ergebnisse je nach Krankheitsstadium und verfügbaren Ressourcen erheblich variieren.

Rund 40 % der Retinoblastomfälle sind erblich bedingt und werden durch eine pathogene Keimbahnvariante in RB1 verursacht. Das erbliche Retinoblastom ist typischerweise beidseitig (75–80 %) oder multifokal, und das mediane Erkrankungsalter liegt niedriger als bei sporadischen Fällen. Die übrigen etwa 60 % der Fälle sind sporadisch (nicht erblich) und werden durch zwei somatische RB1-Treffer in einer einzelnen Netzhautzelle verursacht. Ein einseitiges Retinoblastom kann erblich oder sporadisch sein: Etwa 15 % der einseitigen Fälle tragen eine Keimbahnvariante in RB1, ein Anteil, der bei beidseitigen Fällen nahezu 100 % erreicht. Etwa 10–15 % der einseitigen Retinoblastome ohne nachweisbare Keimbahnvariante tragen somatische mosaikartige RB1-Mutationen, die nur im Tumor oder durch tiefe Blutsequenzierung nachweisbar sind.

Der entscheidende Unterschied zwischen erblichem und nicht erblichem Retinoblastom liegt nicht in der Prognose des Augentumors, sondern im lebenslangen Risiko für Zweitkrebserkrankungen. Träger einer erblichen RB1-Variante haben schätzungsweise ein kumulatives Risiko von 50 % für eine zweite primäre Krebserkrankung bis zum Alter von 50 Jahren; dabei handelt es sich vor allem um strahlenfeldassoziierte Osteosarkome, Weichteilsarkome und Melanome. Dieses Risiko wird durch Strahlentherapie erheblich erhöht, weshalb sie bei Keimbahnträgern von RB1-Varianten nach Möglichkeit vermieden wird. Wer ein erbliches Retinoblastom überlebt hat, sollte lebenslang überwacht werden: durch regelmäßige Bildgebung auf Weichteil- und Knochentumoren, die Vermeidung von UV-Strahlung und eine genetische Kaskadentestung der Nachkommen mit augenärztlicher Untersuchung im Säuglingsalter. Gentherapie und zielgerichtete Ansätze am RB1-Signalweg werden derzeit erforscht.

Mosaikartige RB1-Mutationen (bei denen die Keimbahnvariante nur in einem Teil der Zellen vorliegt) treten bei etwa 10–12 % der erblichen Retinoblastome auf und können bei üblicher Sequenzierung aus dem Blut übersehen werden. Tiefe Sequenzierung und Analyse des Tumorgewebes verbessern den Nachweis.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Autosomal-dominant

Retinoblastom infolge einer pathogenen Keimbahnvariante in RB1, typischerweise bilateral oder multifokal, mit erhöhtem Risiko für sekundäre Primärtumoren.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Intraarterielle Chemotherapie; intravitreales Melphalan; systemische Chemotherapie; Enukleation bei fortgeschrittenen Fällen; Vermeidung von Bestrahlung bei bestätigten Keimbahnträgern von RB1-Varianten; lebenslange Überwachung auf sekundäre Primärtumoren (Bildgebung, Dermatologie)

Analysierte Gene

Auch bekannt als

familial retinoblastoma; RB1; RB1-related retinoblastoma predisposition; retinoblastoma, autosomal dominant, somatic mutation; retinoblastoma, trilateral, autosomal dominant, somatic mutation

MONDO:0018160OMIM 180200Orphanet 357027MedGen 155869

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Die Unterscheidung zwischen einem Keimbahnstatus und einem somatischen RB1-Mosaik erfordert Analysen von Blut- und Tumorgewebe mit Sequenziertiefen, die Standard-Genpanels oft nicht erreichen. Mosaikvarianten im Blut mit einem Allelanteil von 5–20 % werden bei herkömmlichen Tests häufig übersehen.

Mosaikartige RB1-Varianten werden bei der üblichen Keimbahntestung übersehen und haben klinische Folgen für die gesamte Familie.

Somatisches Mosaik beim Retinoblastom, bei dem die pathogene RB1-Variante nach der Zygotenbildung entstanden ist und nur in einem Teil der Zellen vorliegt, betrifft etwa 10–12 % der erblichen Fälle. Eltern eines Indexpatienten mit mosaikartiger RB1-Variante können selbst ein Mosaik mit sehr niedrigen Allelfrequenzen aufweisen. Standard-Exom- und Panelsequenzierungen sind auf heterozygote Keimbahnvarianten mit einer Allelfrequenz von etwa 50 % ausgelegt; mosaikartige Varianten mit 10–20 % können unterhalb der Schwelle für die Variantenerkennung liegen. Die Ganzgenomsequenzierung mit hoher Tiefe und erhöhter Empfindlichkeit für Varianten mit niedriger Allelfrequenz verbessert den Nachweis von Mosaiken. Wird eine mosaikartige Keimbahnvariante RB1 bei einem Elternteil übersehen, führt dies zu einer falschen Beratung zum Wiederholungsrisiko: Die nächste Schwangerschaft würde als risikofrei eingestuft, obwohl das Elternteil die Variante tatsächlich weitergeben kann.

Der RB1-Keimbahnstatus bestimmt die Entscheidungen zur Strahlentherapie bei der Tumorbehandlung

Die Strahlentherapie mit externer Bestrahlung beim Retinoblastom erhöht bei Keimbahnträgern von RB1-Varianten das Risiko für eine zweite primäre Krebserkrankung im Bestrahlungsfeld deutlich, insbesondere für Osteosarkome im Orbitabereich. Aus diesem Grund werden bei erblichem Retinoblastom heute nach Möglichkeit nicht strahlenbasierte Verfahren bevorzugt (intraarterielle Chemotherapie, intravitreales Melphalan, fokale Behandlungen), um das strahlenassoziierte Zweitkrebsrisiko gezielt zu vermeiden. Diese Behandlungsentscheidung setzt voraus, dass der RB1-Keimbahnstatus bereits bei der Erstbehandlung bekannt ist und nicht erst Jahre später, wenn eine Zweitkrebserkrankung auftritt. Die Ganzgenomsequenzierung liefert den vollständigen RB1-Genotyp einschließlich des Nachweises von Mosaiken und unterstützt so die Behandlungsplanung von Anfang an.

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