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Aneurisma dell'aorta
Una dilatazione patologica e localizzata dell'aorta causata da un indebolimento della sua parete, che comporta un rischio di rottura. Circa il 20-30% dei casi è legato a una predisposizione ereditaria.
La malattia aortica toracica ereditaria comprende un gruppo di condizioni che predispongono all'aneurisma e alla dissezione dell'aorta toracica (TAAD), un'emergenza potenzialmente letale in cui la parete aortica si lacera e causa emorragie massive. Circa il 20% degli aneurismi dell'aorta toracica ha una base familiare. Le varianti di FBN1 causano la sindrome di Marfan (prevalenza di circa 1 su 5.000), che interessa l'aorta, gli occhi e lo scheletro. Le varianti di TGFBR1 causano la sindrome di Loeys-Dietz, caratterizzata da una malattia aortica aggressiva a esordio precoce, da caratteristiche craniofacciali e da fragilità dei tessuti. Le varianti di MYH11 causano una TAAD familiare non sindromica, spesso associata a pervietà del dotto arterioso. Tutte e tre seguono un'ereditarietà autosomica dominante. La dissezione aortica può verificarsi senza preavviso con diametri aortici considerati sicuri nella popolazione generale, in particolare nella sindrome di Loeys-Dietz, dove la dilatazione aortica aggressiva e la dissezione possono verificarsi con diametri aortici relativamente piccoli.
FBN1 codifica la fibrillina-1, un importante componente strutturale dei microfibrilli della matrice extracellulare; le varianti patogene indeboliscono il tessuto connettivo e alterano la segnalazione del fattore di crescita trasformante beta (TGF-β), causando una dilatazione progressiva della radice aortica. Sono state catalogate più di 3.000 varianti di FBN1. TGFBR1 codifica un recettore di tipo I del TGF-β; le varianti a perdita di funzione aumentano paradossalmente la segnalazione del TGF-β nella parete aortica, favorendo la formazione di aneurismi più aggressivi. MYH11 codifica la catena pesante della miosina della muscolatura liscia; le varianti compromettono la contrazione delle cellule muscolari lisce vascolari, riducendo l'integrità della parete aortica. In totale, undici geni presentano un rischio di TAAD ad alta penetranza confermato, ma tre (FBN1, TGFBR1 e MYH11) spiegano la maggior parte dei casi ereditari.
La conferma di una diagnosi di malattia aortica ereditaria trasforma la gestione in una prevenzione aggressiva. Nella malattia correlata a FBN1, l'imaging periodico (ecocardiografia o TC/RM) monitora il diametro della radice aortica; i beta-bloccanti o gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II rallentano la dilatazione aortica e ritardano la dissezione. La sostituzione profilattica della radice aortica viene proposta quando la radice raggiunge una soglia di diametro specifica: tipicamente 5,0-5,5 cm per FBN1, ma molto inferiore (~5,0 cm) per TGFBR1, perché il rischio di dissezione è più elevato a diametri minori. Le soglie specifiche per gene sono fondamentali: utilizzare il criterio sbagliato ritarda un intervento chirurgico necessario e aumenta il rischio di morte improvvisa. L'identificazione di una variante patogena consente il test a cascata dei familiari, orientando la sorveglianza con imaging e la pianificazione chirurgica. Si consiglia la limitazione dell'attività fisica (evitare sport intensi).
Le varianti di FBN1, TGFBR1 e MYH11 presentano fenotipi distinti e soglie chirurgiche diverse: FBN1 di solito più lieve, TGFBR1 più aggressivo con una soglia di dissezione più bassa, MYH11 con TAAD non sindromica.
