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Rapporto sulle condizioni · Cardiovascolare

Tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica (CPVT)

RYR2 e CASQ2 figurano nell'elenco dei reperti secondari obbligatori dell'ACMG SF v3.2. Il sequenziamento dell'intero genoma identifica tutte le varianti genetiche associate alla CPVT, consentendo un trattamento in grado di prevenire la morte improvvisa prima che si verifichi.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Un disturbo ereditario del ritmo cardiaco caratterizzato da un battito cardiaco rapido e irregolare (tachicardia ventricolare polimorfa), scatenato dall'esercizio fisico, dallo stress o da forti emozioni (rilascio di catecolamine), che comporta un rischio significativo di arresto cardiaco improvviso.

La tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica (CPVT) è una sindrome aritmica ereditaria potenzialmente letale, caratterizzata da aritmie ventricolari indotte dallo stress in individui con cuore strutturalmente normale e ECG a riposo normale. Durante l'esercizio fisico o lo stress emotivo acuto, i picchi di catecolamine provocano un rilascio anomalo di calcio dal reticolo sarcoplasmatico all'interno dei miociti cardiaci, generando extrasistoli ventricolari innescate che degenerano in tachicardia ventricolare bidirezionale o polimorfa e in fibrillazione ventricolare. La CPVT colpisce circa 1 persona su 10.000 e è responsabile di circa il 15% dei casi di arresto cardiaco improvviso non spiegato in individui under 40 con cuore normale.

La CPVT è geneticamente eterogenea. La causa più comune è rappresentata da varianti patogenetiche autosomiche dominanti in RYR2 (recettore della rianodina 2), che codifica il canale cardiaco di rilascio del calcio dal reticolo sarcoplasmatico e che rappresenta circa il 60-70% dei casi di CPVT (CPVT1). RYR2 è un gene di grandi dimensioni, con 105 esoni e oltre 300 varianti patogenetiche documentate. La CPVT autosomica recessiva (CPVT2) è causata da varianti patogenetiche in CASQ2 (calsequestrina 2) e rappresenta circa il 3-5% dei casi. Altri geni associati alla CPVT includono TRDN (triadina), CALM1, CALM2, CALM3, KCNJ2 (correlato alla sindrome di Timothy) e ANK2. I geni CALM sono ora inclusi nella lista ACMG SF v3.2, insieme a RYR2 e CASQ2, come candidati a reperti secondari obbligatori.

Il pericolo della CPVT risiede nella sua apparente normalità a riposo. La valutazione cardiaca standard (ECG, ecocardiogramma e Holter) risulta sempre normale nei pazienti con CPVT tra un episodio e l'altro. La condizione emerge solo con il test da sforzo, che provoca la tipica tachicardia ventricolare bidirezionale o polimorfa. Molti casi vengono diagnosticati solo dopo che un bambino o un giovane adulto sopravvive a un arresto cardiaco indotto dall'esercizio, oppure dopo che un parente di primo grado muore improvvisamente durante l'attività fisica. La terapia con beta-bloccanti (preferibilmente nadololo) riduce in modo sostanziale il carico aritmico. L'impianto di ICD è raccomandato per i sopravvissuti a un arresto cardiaco o per i pazienti con aritmie persistenti nonostante una terapia medica ottimale. La flecainide offre un ulteriore beneficio antiaritmico in associazione ai beta-bloccanti.

La CPVT1 (RYR2, autosomica dominante) è la forma più comune. La CPVT2 (CASQ2, autosomica recessiva) è più rara e spesso più grave. Le varianti in CALM1/2/3 causano una sindrome fenotipicamente sovrapponibile, con in più un prolungamento del QT.

Le 2 patologie che analizziamo

Tachicardia ventricolare familiare

Un episodio di tachicardia ventricolare causato da una modificazione ereditaria del genoma dell'individuo.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

familial ventricular tachycardia; hereditary ventricular tachycardia; ventricular tachycardia, idiopathic

Include 8 sottotipi correlati ↓
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 1
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 2
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 3
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 4
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 5
  • long QT syndrome 16
  • ventricular tachycardia, catecholaminergic polymorphic 6
MONDO:0008648OMIM 192605MedGen 83309

Tachicardia ventricolare polimorfa

Una tachicardia ventricolare caratterizzata da frequenza e ritmo irregolari.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

ventricular tachycardia, polymorphic

Include 8 sottotipi correlati ↓
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 1
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 2
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 3
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 4
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 5
  • long QT syndrome 16
  • ventricular tachycardia, catecholaminergic polymorphic 6
MONDO:0020575MedGen 138002

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

RYR2 è uno dei geni più grandi del genoma umano, con ben 105 esoni. I pannelli standard per la CPVT sequenziano RYR2 e CASQ2, ma possono non rilevare le varianti introniche profonde e i rari riarrangiamenti strutturali in questo gene così esteso.

RYR2, con 105 esoni, è uno dei geni più difficili da sequenziare per intero, e le varianti non rilevate hanno conseguenze fatali.

Il gene RYR2 si estende per oltre 800 kilobasi di DNA genomico, con 105 esoni codificanti. Il sequenziamento completo di RYR2 è tecnicamente impegnativo e alcuni pannelli genici utilizzano una copertura ridotta nelle regioni introniche adiacenti agli esoni hotspot. Varianti introniche profonde di RYR2 che creano siti di splicing aberranti sono state documentate in pazienti con CPVT i cui pannelli iniziali risultavano negativi. La conseguenza clinica di una variante di RYR2 non rilevata nella CPVT non è un semplice inconveniente: significa un giovane non protetto che continua a fare esercizio senza diagnosi né terapia, con ogni episodio di attività fisica intensa che rappresenta un rischio di arresto cardiaco. Il sequenziamento dell'intero genoma garantisce una copertura uniforme di tutti i 105 esoni di RYR2 e delle sequenze introniche adiacenti.

Una diagnosi di CPVT "nascosta" modifica ogni raccomandazione: attività fisica, terapia farmacologica, ICD e screening a cascata dei familiari.

Una volta stabilita la diagnosi di CPVT, la gestione è immediata e completa: terapia con beta-bloccanti (tipicamente nadololo alla dose massima tollerata), limitazione dell'attività per evitare l'esercizio intenso, divieto di attività sportiva agonistica, valutazione dell'impianto di ICD e test genetico a cascata di tutti i parenti di primo grado. Ogni parente di primo grado risultato positivo richiede la stessa gestione. È stato documentato che questo screening a cascata previene decessi in familiari identificati prima del loro primo evento clinico. Una diagnosi mancata (un risultato negativo del pannello che non ha valutato in modo completo RYR2, CASQ2 o i geni CALM) ritarda tutti questi interventi protettivi fino al verificarsi di un arresto cardiaco.

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