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Relatório de condições · Urológico

Doença Renal Poliquística

A sequenciação do genoma completo permite identificar com precisão o gene PKD1 na sua totalidade (incluindo o mapeamento correto dos seus 6 pseudogenes, que dificultam a sequenciação convencional) e o gene PKD2, fornecendo o genótipo que prevê o calendário de doença renal terminal e a resposta ao tratamento.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Doença genética caracterizada pelo crescimento de numerosos quistos nos rins, que prejudica progressivamente o seu funcionamento.

A doença renal poliquística autossómica dominante (ADPKD) é a doença renal hereditária mais comum e uma das doenças genéticas mais comuns com risco de vida, afetando aproximadamente 1 em cada 400 a 1.000 pessoas, cerca de 12,5 milhões de indivíduos em todo o mundo. A ADPKD é causada por variantes patogénicas em PKD1 (~78% dos casos, cromossoma 16p13.3) ou em PKD2 (~15%, cromossoma 4q22.1), que codificam, respetivamente, a policistina-1 e a policistina-2. Estas proteínas formam um complexo de canal permeável ao cálcio que deteta o fluxo de fluido no cílio primário das células epiteliais renais. O desenvolvimento progressivo de quistos renais bilaterais leva a um aumento acentuado do volume dos rins e, eventualmente, a doença renal terminal.

A ADPKD provoca o crescimento progressivo de quistos renais bilaterais ao longo de décadas, causando dor lombar, hematúria, hipertensão, infeções do trato urinário e nefrolitíase. Quistos hepáticos desenvolvem-se em aproximadamente 80% dos doentes e são normalmente assintomáticos, mas podem causar hepatomegalia acentuada em algumas mulheres. Aneurismas intracranianos ocorrem em aproximadamente 8% dos doentes com ADPKD (contra 2 a 3% na população geral); a sua rutura causa hemorragia subaracnoideia com elevada mortalidade. O prolapso da válvula mitral, diverticulose do cólon e hérnias inguinais são características associadas. A idade média de doença renal terminal é de aproximadamente 54 anos para PKD1 e 74 anos para PKD2, uma diferença de 20 anos determinada inteiramente pelo genótipo.

O tolvaptan (Jynarque), um antagonista do recetor V2 da vasopressina, foi aprovado pela FDA em 2018 para a ADPKD em adultos com risco de progressão rápida. O tolvaptan reduz a taxa de crescimento do volume renal total e abranda o declínio da TFGe, adiando a doença renal terminal. A indicação aprovada pela FDA visa especificamente a ADPKD de progressão rápida, tipicamente variantes truncantes de PKD1, que produzem a progressão mais rápida. A classificação por imagem de Mayo (htTKV), combinada com o genótipo molecular, oferece a estratificação de risco mais precisa para as decisões de tratamento com tolvaptan. Além disso, recomenda-se o rastreio de aneurismas intracranianos (angio-RM cerebral) em doentes com ADPKD com antecedentes familiares de aneurisma ou hemorragia subaracnoideia.

As variantes truncantes de PKD1 (frameshift, nonsense, que afetam o splicing) causam doença renal terminal aproximadamente 12 anos mais cedo do que as variantes não truncantes (missense) de PKD1. O tipo específico de variante refina o prognóstico para além da simples distinção entre PKD1 e PKD2.

A condição que analisamos

Doença genética, geralmente de transmissão autossómica dominante e, com menos frequência, autossómica recessiva, caracterizada pela presença de numerosos quistos nos rins que podem levar à insuficiência renal em fase terminal. A forma autossómica dominante está associada a alterações no braço curto do cromossoma 16. Nos doentes com esta forma, os sintomas costumam surgir na meia-idade e incluem dor abdominal, hematúria e hipertensão arterial. Os doentes podem desenvolver aneurismas cerebrais e quistos hepáticos. Os doentes com a forma autossómica recessiva apresentam, desde cedo na vida, insuficiência renal progressiva e sintomas resultantes de fibrose hepática. A forma autossómica recessiva está associada a alterações do cromossoma 6. A doença renal poliquística pode também surgir como efeito secundário em doentes sujeitos a diálise renal.

O que muda com um diagnóstico

Tolvaptan (Jynarque, aprovado pela FDA em 2018) para DRPAD de progressão rápida; controlo da tensão arterial (objetivo <110/75); gestão da dor; tratamento de infeção dos quistos; rastreio de aneurismas intracranianos por angio-RM cerebral; transplante renal para DRT

Genes analisados

Também conhecida como

fibrocystic renal disease; PKD - polycystic kidney disease

Inclui 11 subtipos relacionados ↓
  • ALG9-associated autosomal dominant polycystic kidney disease
  • autosomal dominant polycystic kidney disease
  • autosomal recessive polycystic kidney disease
  • polycystic kidney disease 1
  • polycystic kidney disease 2
  • polycystic kidney disease 3 with or without polycystic liver disease
  • polycystic kidney disease 4
  • polycystic kidney disease 5
  • polycystic kidney disease 6 with or without polycystic liver disease
  • polycystic kidney disease 7
  • polycystic kidney disease 8
MONDO:0020642MedGen 9639

Porquê a sequenciação do genoma completo

O PKD1 possui 6 pseudogenes altamente homólogos no mesmo cromossoma, que dificultam a sequenciação convencional. A sequenciação do genoma completo com informação de leituras longas permite mapear a região dos pseudogenes para identificar as verdadeiras variantes patogénicas do PKD1.

PKD1 vs PKD2 determina uma diferença de 20 anos no início da doença renal terminal: o genótipo é o preditor mais forte do prognóstico renal

A idade média de doença renal terminal é de aproximadamente 54 anos para variantes patogénicas de PKD1 e de aproximadamente 74 anos para variantes patogénicas de PKD2, tornando o genótipo molecular o preditor isolado mais forte do prognóstico renal na ADPKD, superior ao volume renal basal, à idade ou ao declive da TFGe isoladamente. Além disso, as variantes truncantes de PKD1 causam doença renal terminal aproximadamente 12 anos mais cedo do que as variantes não truncantes de PKD1, acrescentando um refinamento adicional do prognóstico. Esta informação afeta diretamente a tomada de decisões clínicas: o momento de início do tolvaptan, os objetivos de pressão arterial, as discussões sobre planeamento familiar e o momento de um transplante renal com dador vivo dependem todos do calendário previsto de doença renal terminal.

A elegibilidade para o tolvaptan exige a avaliação da progressão rápida: o genótipo é uma componente-chave do modelo de risco

A indicação aprovada pela FDA para o tolvaptan (Jynarque) visa doentes com ADPKD com risco de progressão rápida. A pontuação PROPKD, que incorpora o genótipo molecular (variante truncante de PKD1 = pontuação mais alta) juntamente com variáveis clínicas (sexo, idade de início da hipertensão, eventos urológicos), prevê a progressão rápida com precisão validada. Doentes com uma pontuação PROPKD baixa (tipicamente variantes de PKD2 ou variantes não truncantes de PKD1) podem não ser candidatos ao tolvaptan, evitando os efeitos secundários significativos do medicamento (poliúria, polidipsia, monitorização da hepatotoxicidade) em doentes com pouca probabilidade de benefício. A sequenciação do genoma completo fornece o dado molecular para este modelo de estratificação de risco.

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