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Rapporto sulle condizioni · Urologico

Malattia Renale Policistica

Il sequenziamento dell'intero genoma permette di analizzare per intero il gene PKD1 (compresa la corretta mappatura tra i suoi 6 pseudogeni, che complicano il sequenziamento standard) e il gene PKD2, fornendo il genotipo che consente di prevedere la tempistica dell'insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD) e la risposta al trattamento.

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Informazioni su questo condition

Una patologia genetica caratterizzata dallo sviluppo di numerose cisti nei reni, che ne compromettono progressivamente la funzionalità nel tempo.

La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) è la malattia renale ereditaria più comune e una delle condizioni genetiche potenzialmente letali più diffuse; colpisce circa 1 persona su 400-1.000, cioè una stima di 12,5 milioni di individui in tutto il mondo. L'ADPKD è causata da varianti patogenetiche in PKD1 (circa il 78% dei casi, cromosoma 16p13.3) o in PKD2 (circa il 15%, cromosoma 4q22.1), che codificano rispettivamente per la policistina-1 e la policistina-2. Queste proteine formano un complesso di canali permeabili al calcio che rileva il flusso del fluido nel ciglio primario delle cellule epiteliali renali. Il progressivo sviluppo di cisti renali bilaterali porta a un marcato ingrossamento dei reni e, infine, all'insufficienza renale allo stadio terminale.

L'ADPKD provoca una crescita progressiva delle cisti renali bilaterali nel corso di decenni, con dolore lombare, ematuria, ipertensione, infezioni delle vie urinarie e calcolosi renale. Cisti epatiche si sviluppano in circa l'80% dei pazienti e sono generalmente asintomatiche, ma in alcune donne possono causare un marcato ingrossamento del fegato. Gli aneurismi intracranici si verificano in circa l'8% dei pazienti con ADPKD (contro il 2-3% della popolazione generale); la loro rottura causa emorragia subaracnoidea, con elevata mortalità. Il prolasso della valvola mitrale, la diverticolosi del colon e le ernie inguinali sono caratteristiche associate. L'età media all'insorgenza dell'ESRD è di circa 54 anni per PKD1 e di 74 anni per PKD2, una differenza di 20 anni determinata interamente dal genotipo.

Tolvaptan (Jynarque), un antagonista del recettore V2 della vasopressina, è stato approvato dalla FDA nel 2018 per l'ADPKD negli adulti a rischio di progressione rapida. Il tolvaptan riduce il tasso di crescita del volume renale totale e rallenta il declino del eGFR, ritardando l'ESRD. L'indicazione della FDA si rivolge specificamente all'ADPKD a progressione rapida, tipicamente associata a varianti troncanti di PKD1, che determinano la progressione più veloce. La classificazione per imaging di Mayo (htTKV), combinata con il genotipo molecolare, fornisce la stratificazione del rischio più accurata per le decisioni terapeutiche con tolvaptan. Inoltre, lo screening per gli aneurismi intracranici (angio-RM cerebrale) è raccomandato per i pazienti con ADPKD con storia familiare di aneurisma o di emorragia subaracnoidea.

Le varianti troncanti di PKD1 (frameshift, nonsenso, che alterano lo splicing) causano l'ESRD circa 12 anni prima rispetto alle varianti di PKD1 non troncanti (missenso). Il tipo specifico di variante consente di affinare la prognosi, andando oltre la semplice distinzione tra PKD1 e PKD2.

La patologia che analizziamo

Una patologia genetica solitamente a trasmissione autosomica dominante e, meno frequentemente, autosomica recessiva, caratterizzata dalla formazione di numerose cisti renali che possono condurre all'insufficienza renale terminale. La forma autosomica dominante è associata ad alterazioni sul braccio corto del cromosoma 16; i sintomi si manifestano solitamente in età adulta e comprendono dolore addominale, ematuria e ipertensione arteriosa. I pazienti possono inoltre sviluppare aneurismi cerebrali e cisti epatiche. La forma autosomica recessiva si manifesta invece precocemente con insufficienza renale progressiva e sintomi correlati alla fibrosi epatica, ed è associata ad anomalie del cromosoma 6. Il rene policistico può anche manifestarsi come conseguenza secondaria nei pazienti sottoposti a dialisi a lungo termine.

Cosa cambia con una diagnosi

Tolvaptan (Jynarque, approvato da FDA nel 2018) per l'ADPKD a rapida progressione; controllo della pressione arteriosa (target <110/75); gestione del dolore; trattamento delle infezioni delle cisti; screening degli aneurismi intracranici mediante angio-RM cerebrale; trapianto renale in caso di insufficienza renale terminale (ESRD)

Geni analizzati

Conosciuto anche come

fibrocystic renal disease; PKD - polycystic kidney disease

Include 11 sottotipi correlati ↓
  • ALG9-associated autosomal dominant polycystic kidney disease
  • autosomal dominant polycystic kidney disease
  • autosomal recessive polycystic kidney disease
  • polycystic kidney disease 1
  • polycystic kidney disease 2
  • polycystic kidney disease 3 with or without polycystic liver disease
  • polycystic kidney disease 4
  • polycystic kidney disease 5
  • polycystic kidney disease 6 with or without polycystic liver disease
  • polycystic kidney disease 7
  • polycystic kidney disease 8
MONDO:0020642MedGen 9639

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

Il gene PKD1 presenta sullo stesso cromosoma 6 pseudogeni a elevata omologia di sequenza, che possono ostacolare i metodi di sequenziamento tradizionali. Il sequenziamento dell'intero genoma, supportato da tecnologie a lettura lunga, consente una mappatura accurata di questa regione, permettendo di identificare con precisione le varianti patogenetiche effettive in PKD1.

La distinzione tra PKD1 e PKD2 determina una differenza di 20 anni nell'insorgenza dell'ESRD: il genotipo è il predittore più forte della prognosi renale

L'età media all'insorgenza dell'ESRD è di circa 54 anni per le varianti patogenetiche di PKD1 e di circa 74 anni per le varianti patogenetiche di PKD2; ciò rende il genotipo molecolare il singolo predittore più forte della prognosi renale nell'ADPKD, superiore al solo volume renale basale, all'età o alla pendenza dell'eGFR. Inoltre, le varianti troncanti di PKD1 causano l'ESRD circa 12 anni prima rispetto alle varianti non troncanti di PKD1, fornendo un ulteriore affinamento prognostico. Queste informazioni incidono direttamente sulle decisioni cliniche: il momento di inizio del tolvaptan, gli obiettivi pressori, le discussioni sulla pianificazione familiare e la tempistica del trapianto renale da donatore vivente dipendono tutti dalla tempistica prevista dell'ESRD.

L'idoneità al tolvaptan richiede la valutazione della progressione rapida: il genotipo è una componente chiave del modello di rischio

L'indicazione della FDA per il tolvaptan (Jynarque) si rivolge ai pazienti con ADPKD a rischio di progressione rapida. Il punteggio PROPKD, che integra il genotipo molecolare (variante troncante di PKD1 = punteggio più alto) con variabili cliniche (sesso, età di insorgenza dell'ipertensione, eventi urologici), predice la progressione rapida con un'accuratezza validata. I pazienti con un punteggio PROPKD basso (tipicamente varianti di PKD2 o varianti non troncanti di PKD1) potrebbero non essere candidati al tolvaptan, evitando così i notevoli effetti collaterali del farmaco (poliuria, polidipsia, necessità di monitoraggio della funzionalità epatica) in pazienti con scarse probabilità di beneficio. Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce il dato molecolare necessario per questo modello di stratificazione del rischio.

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