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Krankheitsbericht · Urologisch

Polyzystische Nierenerkrankung

Die Ganzgenomsequenzierung erfasst das vollständige PKD1-Gen (einschließlich einer genauen Zuordnung über seine 6 Pseudogene, die bei herkömmlichen Sequenzierungsverfahren zu Verwechslungen führen) sowie PKD2 und liefert den Genotyp, der den Verlauf bis zur terminalen Niereninsuffizienz und das Ansprechen auf die Behandlung vorhersagt.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine genetische Erkrankung, die durch das Wachstum zahlreicher Zysten in den Nieren gekennzeichnet ist und deren Funktion im Laufe der Zeit beeinträchtigt.

Die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist die häufigste erblich bedingte Nierenerkrankung und eine der häufigsten lebensbedrohlichen genetischen Erkrankungen. Sie betrifft schätzungsweise etwa 1 von 400 bis 1.000 Menschen, weltweit geschätzt 12,5 Millionen Betroffene. Die ADPKD wird durch pathogene Varianten in PKD1 (~78 % der Fälle, Chromosom 16p13.3) oder PKD2 (~15 %, Chromosom 4q22.1) verursacht, die für Polycystin-1 bzw. Polycystin-2 kodieren. Diese Proteine bilden einen für Calcium durchlässigen Kanalkomplex, der im primären Cilium der Nierenepithelzellen Flüssigkeitsströmungen wahrnimmt. Die fortschreitende Bildung beidseitiger Nierenzysten führt zu einer massiven Vergrößerung der Nieren und schließlich zur terminalen Niereninsuffizienz.

Die ADPKD verursacht über Jahrzehnte ein fortschreitendes Wachstum beidseitiger Nierenzysten, das zu Flankenschmerzen, Hämaturie, Bluthochdruck, Harnwegsinfektionen und Nierensteinen führt. Leberzysten entwickeln sich bei etwa 80 % der Patienten; sie verursachen meist keine Beschwerden, können bei manchen Frauen jedoch zu einer massiven Lebervergrößerung führen. Intrakranielle Aneurysmen treten bei etwa 8 % der ADPKD-Patienten auf (gegenüber 2 bis 3 % in der Allgemeinbevölkerung); eine Ruptur führt zu einer Subarachnoidalblutung mit hoher Sterblichkeit. Mitralklappenprolaps, Divertikel des Dickdarms und Leistenhernien sind assoziierte Merkmale. Das mittlere Alter bei terminaler Niereninsuffizienz liegt bei etwa 54 Jahren für PKD1 und bei etwa 74 Jahren für PKD2, ein Unterschied von 20 Jahren, der allein durch den Genotyp bestimmt wird.

Tolvaptan (Jynarque), ein Vasopressin-V2-Rezeptorantagonist, wurde 2018 von der FDA für die ADPKD bei Erwachsenen mit Risiko eines raschen Fortschreitens zugelassen. Tolvaptan verringert die Geschwindigkeit des Wachstums des Gesamtnierenvolumens und verlangsamt den Rückgang der eGFR, wodurch die terminale Niereninsuffizienz hinausgezögert wird. Das Zulassungsschreiben der FDA richtet sich speziell an rasch fortschreitende ADPKD, typischerweise bei trunkierenden Varianten in PKD1, die das schnellste Fortschreiten verursachen. Die Mayo-Bildgebungsklassifikation (htTKV) in Kombination mit dem molekularen Genotyp ermöglicht die genaueste Risikostratifizierung für Behandlungsentscheidungen mit Tolvaptan. Zusätzlich wird bei ADPKD-Patienten mit familiärer Vorbelastung durch Aneurysmen oder Subarachnoidalblutungen ein Screening auf intrakranielle Aneurysmen (cerebrale MRA) empfohlen.

Trunkierende Varianten in PKD1 (Frameshift-, Nonsense- und spleißstörende Varianten) führen etwa 12 Jahre früher zur terminalen Niereninsuffizienz als nicht trunkierende (Missense-) Varianten in PKD1. Die konkrete Variantenart verfeinert die Prognose über die bloße Unterscheidung PKD1 gegenüber PKD2 hinaus.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Eine meist autosomal-dominant und seltener autosomal-rezessiv vererbte genetische Erkrankung, die durch das Auftreten zahlreicher Zysten in den Nieren gekennzeichnet ist und zu einer terminalen Niereninsuffizienz führt. Die autosomal-dominante Vererbung steht im Zusammenhang mit Veränderungen auf dem kurzen Arm von Chromosom 16. Die Symptome bei Betroffenen mit autosomal-dominanter Veranlagung treten meist im mittleren Lebensalter auf und umfassen Bauch- und Flankenschmerzen, Hämaturie (Blut im Urin) sowie Bluthochdruck. Zudem können sich Hirnaneurysmen und Leberzysten entwickeln. Bei der autosomal-rezessiven Form manifestiert sich ein fortschreitendes Nierenversagen bereits im frühen Kindesalter, begleitet von Symptomen infolge einer Leberfibrose. Die autosomal-rezessive Form ist mit Veränderungen auf Chromosom 6 assoziiert. Eine erworbene Zystennierenerkrankung kann zudem als Folge einer langjährigen Nierendialyse auftreten.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Tolvaptan (Jynarque, FDA-Zulassung 2018) bei rasch fortschreitender ADPKD; Blutdruckkontrolle (Zielwert <110/75); Schmerztherapie; Behandlung von Zysteninfektionen; MRT-Angiographie (MRA) des Schädels zum Screening auf intrakranielle Aneurysmen; Nierentransplantation bei terminaler Niereninsuffizienz (ESRD)

Analysierte Gene

Auch bekannt als

fibrocystic renal disease; PKD - polycystic kidney disease

Enthält 11 verwandte Untertypen ↓
  • ALG9-associated autosomal dominant polycystic kidney disease
  • autosomal dominant polycystic kidney disease
  • autosomal recessive polycystic kidney disease
  • polycystic kidney disease 1
  • polycystic kidney disease 2
  • polycystic kidney disease 3 with or without polycystic liver disease
  • polycystic kidney disease 4
  • polycystic kidney disease 5
  • polycystic kidney disease 6 with or without polycystic liver disease
  • polycystic kidney disease 7
  • polycystic kidney disease 8
MONDO:0020642MedGen 9639

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

PKD1 besitzt 6 hochgradig homologe Pseudogene auf demselben Chromosom, die herkömmliche Sequenzierungen erschweren können. Eine durch Long-Read-Technologie gestützte Ganzgenomsequenzierung kartiert diese Pseudogenregion zuverlässig und identifiziert so die tatsächlichen pathogenen PKD1-Varianten.

PKD1 gegenüber PKD2 bestimmt einen Unterschied von 20 Jahren beim Beginn der terminalen Niereninsuffizienz: Der Genotyp ist der stärkste Prädiktor für die Nierenprognose

Das mittlere Alter bei terminaler Niereninsuffizienz liegt bei etwa 54 Jahren für pathogene Varianten in PKD1 und bei etwa 74 Jahren für pathogene Varianten in PKD2. Damit ist der molekulare Genotyp der alleinige stärkste Prädiktor für die Nierenprognose bei ADPKD, und zwar besser als das Ausgangsnierenvolumen, das Alter oder die alleinige Veränderung der eGFR. Darüber hinaus führen trunkierende Varianten in PKD1 etwa 12 Jahre früher zur terminalen Niereninsuffizienz als nicht trunkierende Varianten in PKD1, was die Prognose zusätzlich präzisiert. Diese Informationen beeinflussen unmittelbar die klinische Entscheidungsfindung: Der Zeitpunkt des Tolvaptan-Beginns, die Blutdruckziele, Gespräche über die Familienplanung und der Zeitpunkt einer Lebendnieentransplantation von einem Lebendspender hängen alle vom vorhergesagten Verlauf bis zur terminalen Niereninsuffizienz ab.

Die Eignung für Tolvaptan erfordert eine Beurteilung des raschen Fortschreitens: Der Genotyp ist ein zentraler Bestandteil des Risikomodells

Das Zulassungsschreiben der FDA für Tolvaptan (Jynarque) richtet sich an ADPKD-Patienten mit Risiko eines raschen Fortschreitens. Der PROPKD-Score berücksichtigt den molekularen Genotyp (trunkierende Variante in PKD1 = höchster Score) zusammen mit klinischen Variablen (Geschlecht, Beginn des Bluthochdrucks, urologische Ereignisse) und sagt ein rasches Fortschreiten mit validierter Genauigkeit voraus. Patienten mit einem niedrigen PROPKD-Score (typischerweise PKD2 oder nicht trunkierende Varianten in PKD1) kommen möglicherweise nicht für Tolvaptan infrage, wodurch die erheblichen Nebenwirkungen des Medikaments (Polyurie, Polydipsie, Überwachung der Leberfunktion) bei Patienten vermieden werden, die wahrscheinlich nicht davon profitieren. Die Ganzgenomsequenzierung liefert die molekulare Grundlage für dieses Risikostratifizierungsmodell.

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