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Informe de afecciones · Urología

Enfermedad renal poliquística

La secuenciación del genoma completo permite caracterizar el gen PKD1 al completo (incluida una localización precisa entre sus 6 pseudogenes, que dificultan la secuenciación estándar) y el gen PKD2, lo que proporciona el genotipo que permite predecir el calendario de la enfermedad renal terminal y la respuesta al tratamiento.

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Acerca de este condition

Un trastorno genético caracterizado por la formación de numerosos quistes en los riñones, lo que deteriora progresivamente su función con el paso del tiempo.

La enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD) es la enfermedad renal hereditaria más frecuente y una de las enfermedades genéticas que más frecuentemente ponen en riesgo la vida, y afecta aproximadamente a 1 de cada 400-1.000 personas, es decir, a unos 12,5 millones de personas en todo el mundo. La ADPKD está causada por variantes patogénicas en PKD1 (~78 % de los casos, cromosoma 16p13.3) o en PKD2 (~15 %, cromosoma 4q22.1), que codifican la policistina-1 y la policistina-2, respectivamente. Estas proteínas forman un complejo de canales permeables al calcio que detecta el flujo de fluido en el cilio primario de las células epiteliales renales. El desarrollo progresivo de quistes renales bilaterales provoca un agrandamiento masivo de los riñones y, finalmente, una enfermedad renal terminal.

La ADPKD provoca un crecimiento progresivo de quistes renales bilaterales a lo largo de décadas, lo que ocasiona dolor en el flanco, hematuria, hipertensión, infecciones de las vías urinarias y nefrolitiasis. Los quistes hepáticos aparecen en aproximadamente el 80 % de los pacientes y suelen ser asintomáticos, aunque en algunas mujeres pueden causar una hepatomegalia masiva. Los aneurismas intracraneales se presentan en aproximadamente el 8 % de los pacientes con ADPKD (frente al 2-3 % de la población general); su rotura provoca una hemorragia subaracnoidea con alta mortalidad. El prolapso de la válvula mitral, la diverticulosis colónica y las hernias inguinales son manifestaciones asociadas. La edad media de aparición de la enfermedad renal terminal es de unos 54 años en PKD1 y de unos 74 años en PKD2, una diferencia de 20 años que está determinada íntegramente por el genotipo.

El tolvaptán (Jynarque), un antagonista del receptor V2 de la vasopresina, fue aprobado por la FDA en 2018 para la ADPKD en adultos con riesgo de progresión rápida. El tolvaptán reduce la velocidad de crecimiento del volumen renal total y ralentiza el descenso del filtrado glomerular estimado (FGe), lo que retrasa la enfermedad renal terminal. La indicación de la FDA se dirige específicamente a la ADPKD de progresión rápida, normalmente a las variantes truncantes de PKD1, que producen la progresión más rápida. La clasificación por imagen de Mayo (htTKV) combinada con el genotipo molecular ofrece la estratificación de riesgo más precisa para las decisiones sobre el tratamiento con tolvaptán. Además, se recomienda el cribado de aneurismas intracraneales (angio-RM cerebral) en los pacientes con ADPKD que tengan antecedentes familiares de aneurisma o de hemorragia subaracnoidea.

Las variantes truncantes de PKD1 (por desplazamiento de pauta, sin sentido o que alteran el empalme) provocan la enfermedad renal terminal unos 12 años antes que las variantes de PKD1 no truncantes (missense). El tipo específico de variante afina el pronóstico más allá de la simple distinción entre PKD1 y PKD2.

La enfermedad que analizamos

Un trastorno genético habitualmente autosómico dominante y, con menor frecuencia, autosómico recesivo, caracterizado por la presencia de numerosos quistes en los riñones que conducen a una insuficiencia renal terminal. El patrón autosómico dominante se asocia a anomalías en el brazo corto del cromosoma 16. Los síntomas en las personas con la forma autosómica dominante suelen manifestarse en la mediana edad e incluyen dolor abdominal, hematuria e hipertensión arterial. Asimismo, los pacientes pueden desarrollar aneurismas cerebrales y quistes hepáticos. Por su parte, la forma autosómica recesiva se presenta con insuficiencia renal progresiva en etapas tempranas de la vida y síntomas derivados de la fibrosis hepática, asociándose a anomalías en el cromosoma 6. La poliquistosis renal también puede desarrollarse como un efecto secundario en pacientes sometidos a diálisis renal prolongada.

Qué cambia un diagnóstico

Tolvaptan (Jynarque, FDA 2018) para la ADPKD de progresión rápida; control de la presión arterial (objetivo <110/75); manejo del dolor; tratamiento de las infecciones quísticas; cribado mediante ARM cerebral para detectar aneurismas intracraneales; trasplante renal en caso de enfermedad renal terminal

Genes analizados

También conocida como

fibrocystic renal disease; PKD - polycystic kidney disease

Incluye 11 subtipos relacionados ↓
  • ALG9-associated autosomal dominant polycystic kidney disease
  • autosomal dominant polycystic kidney disease
  • autosomal recessive polycystic kidney disease
  • polycystic kidney disease 1
  • polycystic kidney disease 2
  • polycystic kidney disease 3 with or without polycystic liver disease
  • polycystic kidney disease 4
  • polycystic kidney disease 5
  • polycystic kidney disease 6 with or without polycystic liver disease
  • polycystic kidney disease 7
  • polycystic kidney disease 8
MONDO:0020642MedGen 9639

Por qué secuenciar el genoma completo

PKD1 cuenta con 6 pseudogenes altamente homólogos en el mismo cromosoma que interfieren con la secuenciación habitual. La secuenciación del genoma completo optimizada con lecturas largas mapea con precisión a través de la región de los pseudogenes para identificar las verdaderas variantes patogénicas de PKD1.

La diferencia entre PKD1 y PKD2 determina una diferencia de 20 años en el inicio de la enfermedad renal terminal: el genotipo es el predictor más sólido del pronóstico renal

La edad media de aparición de la enfermedad renal terminal es de unos 54 años en las variantes patogénicas de PKD1 y de unos 74 años en las variantes patogénicas de PKD2, lo que convierte al genotipo molecular en el predictor más sólido del pronóstico renal en la ADPKD, por encima del volumen renal basal, la edad o la pendiente del FGe por sí solos. Además, las variantes truncantes de PKD1 provocan la enfermedad renal terminal unos 12 años antes que las variantes no truncantes de PKD1, lo que añade un nivel adicional de precisión pronóstica. Esta información afecta directamente a la toma de decisiones clínicas: el momento de inicio del tratamiento con tolvaptán, los objetivos de presión arterial, las conversaciones sobre planificación familiar y el momento del trasplante renal de donante vivo dependen todos del calendario previsto de la enfermedad renal terminal.

La elegibilidad para el tolvaptán requiere una evaluación de la progresión rápida: el genotipo es un componente clave del modelo de riesgo

La indicación de la FDA para el tolvaptán (Jynarque) se dirige a pacientes con ADPKD con riesgo de progresión rápida. La puntuación PROPKD, que incorpora el genotipo molecular (variante truncante de PKD1 = puntuación más alta) junto con variables clínicas (sexo, inicio de la hipertensión, episodios urológicos), predice la progresión rápida con una precisión validada. Los pacientes con una puntuación PROPKD baja (normalmente variantes de PKD2 o variantes no truncantes de PKD1) pueden no ser candidatos al tolvaptán, lo que evita los efectos secundarios significativos del medicamento (poliuria, polidipsia, necesidad de control de la hepatotoxicidad) en pacientes con pocas probabilidades de beneficiarse. La secuenciación del genoma completo proporciona la información molecular necesaria para este modelo de estratificación del riesgo.

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