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Rapport sur les affections · Urologique

Polykystose rénale

Le séquençage du génome entier permet d'analyser en totalité le gène PKD1 (y compris une cartographie précise de ses 6 pseudogènes, qui perturbent le séquençage standard) ainsi que le gène PKD2, et fournit le génotype qui permet de prédire le délai d'apparition d'une insuffisance rénale terminale et la réponse au traitement.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Une maladie génétique caractérisée par le développement de nombreux kystes dans les reins, altérant leur fonctionnement au fil du temps.

La polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) est la maladie rénale héréditaire la plus fréquente et l'une des affections génétiques potentiellement mortelles les plus courantes ; elle touche environ 1 personne sur 400 à 1 000, soit une estimation de 12,5 millions de personnes dans le monde. La PKRAD est causée par des variants pathogènes du gène PKD1 (environ 78 % des cas, chromosome 16p13.3) ou du gène PKD2 (environ 15 %, chromosome 4q22.1), codant respectivement la polycystine-1 et la polycystine-2. Ces protéines forment un complexe de canal perméable au calcium qui détecte le flux de liquide au niveau du cil primaire des cellules épithéliales rénales. Le développement progressif de kystes rénaux bilatéraux entraîne une augmentation massive du volume des reins, puis une insuffisance rénale terminale.

La PKRAD provoque une croissance progressive de kystes rénaux bilatéraux sur plusieurs décennies, entraînant des douleurs lombaires, une hématurie, une hypertension, des infections urinaires et une lithiase rénale. Des kystes hépatiques apparaissent chez environ 80 % des patients ; ils sont généralement asymptomatiques, mais peuvent provoquer une hépatomégalie importante chez certaines femmes. Des anévrismes intracrâniens surviennent chez environ 8 % des patients atteints de PKRAD (contre 2 à 3 % dans la population générale) ; leur rupture provoque une hémorragie sous-arachnoïdienne à forte mortalité. Le prolapsus de la valve mitrale, les diverticules du côlon et les hernies inguinales sont des particularités associées. L'âge moyen d'apparition de l'insuffisance rénale terminale est d'environ 54 ans pour PKD1 et de 74 ans pour PKD2, soit un écart de 20 ans, déterminé entièrement par le génotype.

Le tolvaptan (Jynarque), un antagoniste du récepteur V2 de la vasopressine, a reçu l'approbation de la FDA en 2018 pour la PKRAD chez les adultes présentant un risque de progression rapide. Le tolvaptan réduit le taux de croissance du volume rénal total et ralentit la baisse du DFG estimé, retardant ainsi l'insuffisance rénale terminale. L'autorisation de la FDA vise spécifiquement la PKRAD à progression rapide, généralement liée aux variants tronquants de PKD1, qui entraînent la progression la plus rapide. La classification par imagerie de Mayo (htTKV), associée au génotype moléculaire, offre la stratification du risque la plus précise pour les décisions de traitement par tolvaptan. Par ailleurs, un dépistage des anévrismes intracrâniens (angio-IRM cérébrale) est recommandé pour les patients atteints de PKRAD ayant des antécédents familiaux d'anévrisme ou d'hémorragie sous-arachnoïdienne.

Les variants tronquants de PKD1 (décalage du cadre de lecture, non-sens, altérant l'épissage) entraînent une insuffisance rénale terminale environ 12 ans plus tôt que les variants de PKD1 non tronquants (faux-sens). Le type précis de variant affine le pronostic au-delà de la simple distinction entre PKD1 et PKD2.

La maladie que nous analysons

Une maladie génétique le plus souvent autosomique dominante et, plus rarement, autosomique récessive, caractérisée par la présence de nombreux kystes dans les reins menant à une insuffisance rénale terminale. La forme autosomique dominante est associée à des anomalies sur le bras court du chromosome 16. Les symptômes chez les patients atteints de la forme autosomique dominante apparaissent généralement au milieu de la vie et comprennent des douleurs abdominales, une hématurie et une hypertension artérielle. Les patients peuvent développer des anévrismes cérébraux et des kystes hépatiques. Les patients atteints de la forme autosomique récessive présentent une insuffisance rénale progressive dès le plus jeune âge ainsi que des symptômes résultant d'une fibrose hépatique. La forme autosomique récessive est associée à des anomalies du chromosome 6. La polykystose rénale peut également survenir comme complication chez les patients sous dialyse rénale.

Ce que change un diagnostic

Tolvaptan (Jynarque, FDA 2018) en cas de PRAD à progression rapide ; contrôle de la pression artérielle (cible < 110/75) ; prise en charge de la douleur ; traitement des infections kystiques ; dépistage des anévrismes intracrâniens par ARM cérébrale ; greffe rénale en cas d'IRT

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

fibrocystic renal disease; PKD - polycystic kidney disease

Inclut 11 sous-types associés ↓
  • ALG9-associated autosomal dominant polycystic kidney disease
  • autosomal dominant polycystic kidney disease
  • autosomal recessive polycystic kidney disease
  • polycystic kidney disease 1
  • polycystic kidney disease 2
  • polycystic kidney disease 3 with or without polycystic liver disease
  • polycystic kidney disease 4
  • polycystic kidney disease 5
  • polycystic kidney disease 6 with or without polycystic liver disease
  • polycystic kidney disease 7
  • polycystic kidney disease 8
MONDO:0020642MedGen 9639

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

Le gène PKD1 possède 6 pseudogènes hautement homologues situés sur le même chromosome, qui perturbent le séquençage standard. Le séquençage du génome entier enrichi par lectures longues permet de cartographier avec précision cette région de pseudogènes afin d'identifier les véritables variants pathogènes de PKD1.

PKD1 ou PKD2 détermine un écart de 20 ans dans l'apparition de l'insuffisance rénale terminale : le génotype est le facteur prédictif le plus puissant du pronostic rénal

L'âge moyen d'apparition de l'insuffisance rénale terminale est d'environ 54 ans pour les variants pathogènes de PKD1 et d'environ 74 ans pour les variants pathogènes de PKD2, ce qui fait du génotype moléculaire le facteur prédictif le plus puissant du pronostic rénal dans la PKRAD, devant le volume rénal initial, l'âge ou la pente du DFG seuls. De plus, les variants tronquants de PKD1 entraînent une insuffisance rénale terminale environ 12 ans plus tôt que les variants non tronquants de PKD1, ce qui affine davantage le pronostic. Ces informations influencent directement les décisions cliniques : le moment de l'instauration du tolvaptan, les objectifs tensionnels, les discussions concernant le projet parental et le moment d'une greffe rénale à partir d'un donneur vivant dépendent tous du délai prévisible d'insuffisance rénale terminale.

L'éligibilité au tolvaptan repose sur l'évaluation de la progression rapide : le génotype est un élément clé du modèle de risque

L'autorisation de la FDA pour le tolvaptan (Jynarque) vise les patients atteints de PKRAD présentant un risque de progression rapide. Le score PROPKD, qui intègre le génotype moléculaire (variant tronquant de PKD1 = score le plus élevé) ainsi que des variables cliniques (sexe, date de début de l'hypertension, événements urologiques), prédit une progression rapide avec une précision validée. Les patients ayant un score PROPKD faible (généralement des variants de PKD2 ou des variants non tronquants de PKD1) peuvent ne pas être candidats au tolvaptan, ce qui leur évite les effets indésirables importants du médicament (polyurie, polydipsie, surveillance de l'hépatotoxicité) lorsqu'il est peu probable qu'ils en bénéficient. Le séquençage du génome entier fournit les données moléculaires nécessaires à ce modèle de stratification du risque.

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