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Krankheitsbericht · Krebs

Li-Fraumeni-Syndrom

Die Ganzgenomsequenzierung identifiziert TP53-Varianten und ermöglicht damit das Toronto-Protokoll-Überwachungsprogramm, das Krebserkrankungen in ihren frühesten und am besten behandelbaren Stadien erkennt.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine seltene erbliche Veranlagung für Krebserkrankungen, die meist durch Varianten im TP53-Gen verursacht wird und mit einem sehr hohen Lebenszeitrisiko für Krebs – häufig bereits in jungem Alter – einhergeht. Typische Krebsarten umfassen Sarkome, Brustkrebs, Hirntumoren, Nebennierenrindenkarzinome und Leukämien.

Das Li-Fraumeni-Syndrom wird durch keimbahnbedingte pathogene Varianten im TP53-Gen verursacht, das für p53 kodiert, den „Wächter des Genoms“. TP53 reagiert normalerweise auf DNA-Schäden, indem es die Zellteilung anhält, die Reparatur aktiviert oder, wenn der Schaden nicht reparierbar ist, die Apoptose auslöst. Liegt eine pathogene Variante vererbt vor, geht eine Genkopie verloren. Dies folgt dem Zwei-Treffer-Modell von Knudson für Tumorsuppressorgene: Eine einzelne somatische Mutation in der verbliebenen Kopie hebt die gesamte p53-Funktion auf und beseitigt so die wichtige Bremse für die Vermehrung geschädigter Zellen. Das Ergebnis ist ein Syndrom mit auffallend früh einsetzenden, mehrfachen unabhängigen Primärtumoren.

Das Li-Fraumeni-Syndrom betrifft schätzungsweise 1 von 5.000 bis 20.000 Menschen, wobei die Häufigkeit wahrscheinlich unterschätzt wird, da die Familienanamnese unterschiedlich ausfällt und Neumutationen (7 bis 20 % der Fälle) vorkommen. Die fünf Kernkrebsarten sind Weichteilsarkome, Osteosarkome, Hirntumoren, prämenopausaler Brustkrebs und Nebennierenrindenkarzinome, das Spektrum erstreckt sich jedoch praktisch auf jeden Gewebetyp. Das lebenslange Krebsrisiko liegt bei Frauen nahe 100 % und bei Männern bis zum Alter von 70 Jahren bei etwa 75 %. Viele Betroffene entwickeln im Laufe ihres Lebens mehrere unabhängige Primärtumoren, teilweise noch vor dem 40. Lebensjahr.

Eine bestätigte Diagnose einer TP53-Variante ermöglicht das Toronto-Protokoll: ein umfassendes Überwachungsprogramm mit jährlicher Ganzkörper-MRT, Gehirn-MRT, Brust-MRT ab dem 20. Lebensjahr und Ultraschall des Abdomens. Diese Überwachung erkennt Krebserkrankungen im Frühstadium, wenn die Behandlungsaussichten am besten sind, und verbessert so das Gesamtüberleben deutlich. Entscheidend ist, dass die Strahlenexposition minimiert werden muss: TP53-defiziente Zellen reagieren überempfindlich auf strahlungsbedingte Zweittumoren, weshalb CT-Untersuchungen und Strahlentherapie besonders gefährlich sind. Die Kaskadentestung von Verwandten ersten Grades, einschließlich Kindern, identifiziert weitere gefährdete Personen, bevor Symptome auftreten.

TP53-pathogene Varianten sind überwiegend Missense-Mutationen in der DNA-bindenden Domäne, umfassen aber auch trunkierende Varianten, Spleißstellen-Varianten und Deletionen des gesamten Gens, wobei jeweils mögliche Genotyp-Phänotyp-Unterschiede bestehen, die die Intensität der Überwachung beeinflussen.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Autosomal-dominant

Ein mit dem TP53-Gen assoziiertes Krebsprädispositionssyndrom mit früh auftretenden Sarkomen, Brustkrebs, Hirntumoren, Nebennierenrindenkarzinomen und Leukämien.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Ganzkörper-MRT-Vorsorge, Minimierung von Strahlenbelastung, Screening auf Nebennierenrindenkarzinome, Kaskadentestung, Pränatal-/Präimplantationsdiagnostik

Analysierte Gene

Auch bekannt als

LFS; LFS1; LFS3; Li Fraumeni syndrome; Li-Fraumeni familial cancer susceptibility syndrome; Li-Fraumeni syndrome caused by mutation in TP53; sarcoma family syndrome of Li and Fraumeni; sarcoma, breast, leukemia and adrenal gland syndrome; SBLA syndrome; SBLA syndrome (sarcoma, breast, leukemia, and adrenal gland); TP53 Li-Fraumeni syndrome; TP53-related Li-Fraumeni syndrome

MONDO:0018875OMIM 151623OMIM 609266Orphanet 524MedGen 88399

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Standardpanels können TP53-Varianten vollständig übersehen oder somatische Varianten in der klonalen Hämatopoese erkennen, die keimbahnbedingten Befunden ähneln. Dafür ist eine Gewebeunterscheidung erforderlich, die eine Standardsequenzierung nicht leisten kann.

TP53 weist bei Standard-Genpanels die höchste Rate an VUS auf

Obwohl TP53 in den meisten Panels für erbliche Krebserkrankungen enthalten ist, weist es eine der höchsten Raten an Varianten unklarer Signifikanz (VUS) auf, sodass Patientinnen, Patienten und behandelnde Ärztinnen und Ärzte mit unklaren Ergebnissen zurückbleiben. Zusätzlich kann die klonale Hämatopoese unbestimmten Potenzials (CHIP) somatische TP53-Varianten im Blut mit niedrigen allelischen Anteilen hervorrufen, die keimbahnbedingten pathogenen Varianten ähneln. Eine Standardsequenzierung kann nicht zwischen keimbahnbedingten Varianten (in allen Zellen vorhanden) und mosaikartigen Varianten (in einem Teil der Zellen vorhanden) unterscheiden. Die Ganzgenomsequenzierung mit zelltypspezifischer Analyse kann diese jedoch unterscheiden und liefert so eindeutige Ergebnisse.

Ein TP53-Befund verändert das gesamte Vorgehen in der Krebsvorsorge und -behandlung

Die Bestätigung einer pathogenen TP53-Variante ermöglicht das Toronto-Protokoll, eines der umfassendsten Krebsüberwachungsprogramme der Medizin. Das jährliche Ganzkörper-MRT-Screening erkennt Nebennierenrindenkarzinome in einem Alter, in dem sie bei Säuglingen und Kleinkindern auftreten, wenn eine frühe Erkennung am stärksten lebensrettend ist. Es identifiziert Brustkrebs, Hirntumoren und Sarkome im Frühstadium, bevor sie fortschreiten. Ebenso wichtig: Es ermöglicht bei der Behandlungsplanung die Vermeidung von Strahlung und verhindert so strahlungsbedingte Zweittumoren bei einer Personengruppe, die dafür besonders anfällig ist.

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