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Krankheitsbericht · Krebs

Von-Hippel-Lindau-Krankheit

Die Ganzgenomsequenzierung identifiziert VHL-Varianten und ermöglicht Überwachungsprotokolle, die Tumoren früh erkennen, wenn die Behandlungsmöglichkeiten am breitesten sind.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine erbliche Erkrankung, die durch Varianten im VHL-Gen verursacht wird und zu Tumoren sowie Zysten in verschiedenen Organen führt. Dazu gehören Hämangioblastome des Gehirns, des Rückenmarks und der Netzhaut, das klarzellige Nierenzellkarzinom, Phäochromozytome und Bauchspeicheldrüsentumoren.

Das von-Hippel-Lindau-(VHL)-Syndrom wird durch keimbahnbedingte pathogene Varianten im VHL-Gen verursacht, das für eine Proteinkomponente eines E3-Ubiquitin-Ligase-Komplexes kodiert. Unter normalen Sauerstoffbedingungen markiert pVHL den hypoxieinduzierbaren Faktor (HIF) für den Abbau. Ist pVHL funktionsgestört, akkumuliert HIF konstitutiv und aktiviert Gene, die an Angiogenese, Zellproliferation und Glukosestoffwechsel beteiligt sind, selbst bei ausreichender Sauerstoffversorgung. Dieser pseudohypoxische Zustand fördert die Tumorbildung gezielt in stark vaskularisierten Organen. VHL folgt dem Knudson-Modell der Zwei-Treffer-Tumorsuppressorgene: Die vererbte Keimbahnvariante inaktiviert ein Allel; der somatische Verlust des verbleibenden Allels leitet die Tumorentstehung ein.

Das von-Hippel-Lindau-Syndrom betrifft etwa 1 von 30.000 bis 50.000 Menschen, wobei die Penetranz bis zum Alter von 65 Jahren über 90 % liegt. Das Syndrom ist durch mehrere Tumortypen gekennzeichnet: Hämangioblastome des Gehirns, des Rückenmarks und der Netzhaut (bei 60 bis 80 % der Träger vorhanden), Nierenzysten und klarzellige Nierenzellkarzinome (bei etwa 70 %, die häufigste Todesursache), Phäochromozytome/Paragangliome (10 bis 20 %), pankreatische neuroendokrine Tumoren und Zysten, Tumoren des endolymphatischen Sacks sowie Zystadenome des Nebenhodens bzw. des Ligamentum latum. Etwa 10 % der Fälle sind Neumutationen. Das durchschnittliche Alter bei der VHL-Diagnose liegt bei 26 Jahren, wobei die Spanne vom Säuglingsalter bis zum siebten Lebensjahrzehnt reicht.

Die Identifizierung einer pathogenen VHL-Variante verändert das klinische Management grundlegend. Sie löst eine umfassende, lebenslange Überwachung aus, die im Kindesalter beginnt: jährliche Netzhautuntersuchung ab dem 1. Lebensjahr, jährliche Blutdruckkontrolle ab dem 5. Lebensjahr, jährliche Abdomen-MRT ab dem 15. Lebensjahr und MRT von Gehirn und Wirbelsäule im Zweijahresrhythmus. Dieses Überwachungskonzept erfasst Nierenzellkarzinome und Phäochromozytome in frühen Stadien, in denen nierenerhaltende Operationen möglich sind, und bewahrt so die Nierenfunktion über mehrere Eingriffe hinweg im Lebensverlauf. Belzutifan, ein von der FDA zugelassener HIF-2α-Inhibitor, bietet eine zielgerichtete Therapie für das VHL-assoziierte Nierenzellkarzinom. Die Kaskadentestung identifiziert Verwandte mit Risiko, bevor Tumoren entstehen.

Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bei VHL sind klinisch bedeutsam: Varianten vom Typ 1 (kein Phäochromozytom-Risiko) haben andere Überwachungsprotokolle als Varianten vom Typ 2A/2B/2C (Phäochromozytom-Risiko, das zusätzliche Untersuchungen erfordert).

Die Erkrankung, die wir analysieren

Autosomal-dominant

Ein VHL-assoziiertes Tumorprädispositionssyndrom mit Hämangioblastomen, Nierenzellkarzinomen, Phäochromozytomen und neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Lebenslange Multiorgan-Vorsorge, nierenschonende Chirurgie, Belzutifan (HIF-2α-Inhibitor), Kaskadentestung, pränatale Beratung

Analysierte Gene

Auch bekannt als

cerebroretinal angiomatosis; familial cerebelloretinal angiomatosis; Lindau disease; VHL; VHL syndrome; VHL-related von Hippel-Lindau disease; Von Hippel Lindau disease; Von Hippel-Lindau syndrome; Von Hippel-Lindau syndrome (VHL); von Hippel-Lindau syndrome, modifier of

MONDO:0008667OMIM 193300Orphanet 892MedGen 42458

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Das VHL-Gen ist klein, doch etwa 20 % der pathogenen Varianten sind große Deletionen, die eine spezielle Analyse erfordern, die die Standardsequenzierung nicht bietet.

VHL-Deletionen erfordern eine Deletions-/Duplikationsanalyse, die in Standard-Panels fehlt

Das VHL-Gen ist vergleichsweise klein (3 Exons), was in der Regel hohe Nachweisraten mit der Standardsequenzierung ermöglicht. Allerdings sind etwa 20 % der pathogenen VHL-Varianten partielle oder vollständige Gendeletionen. Die Standard-Kurzlesesequenzierung eignet sich gut zum Nachweis von Punktmutationen sowie kleinen Insertionen und Deletionen, hat jedoch Schwierigkeiten mit großen strukturellen Umlagerungen. Viele kommerzielle Panels enthalten keine Deletions-/Duplikationsanalyse für VHL, sodass eine separate, oft aufwendige Testung nötig ist. Mosaike VHL-Varianten mit niedrigen Allelfrequenzen können bei der standardmäßigen Sequenziertiefe übersehen werden. Die Ganzgenomsequenzierung erfasst Punktmutationen und strukturelle Varianten in einer einzigen Analyse.

Ein VHL-Befund ermöglicht ein Vorsorgeprotokoll, das Leben retten kann

Die Bestätigung einer VHL-Variante löst das umfassendste Einzelgen-Überwachungsprotokoll der medizinischen Genetik aus. Jährliche Netzhautuntersuchungen ab dem 1. Lebensjahr erkennen Komplikationen des Sehbahnsystems früh. Die jährliche Abdomen-MRT ab dem 15. Lebensjahr erkennt Nierenkrebs und Phäochromozytome in frühen Stadien, in denen nierenerhaltende Operationen die Nierenfunktion über mehrere Eingriffe im Lebensverlauf bewahren. Belzutifan (Welireg), ein von der FDA zugelassener HIF-2α-Inhibitor, bietet eine zielgerichtete Therapie speziell für das VHL-assoziierte Nierenzellkarzinom und stellt eine genotypgerechte Behandlungsoption dar.

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