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Rapporto sulle condizioni · Ematologico

Anemia falciforme

La sequenziazione dell'intero genoma caratterizza il genotipo HBB completo, comprese le combinazioni eterozigoti composte, i loci che modulano la gravità e le varianti dell'alfa-talassemia ereditate in concomitanza, che i comuni test di portatore non rilevano sistematicamente.

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Informazioni su questo condition

Una patologia ereditaria dei globuli rossi causata da varianti nel gene HBB. I globuli rossi assumono una forma rigida a falce, che provoca anemia, crisi dolorose, infezioni e danni d'organo. I portatori (tratto falciforme) di solito non presentano sintomi.

L'anemia falciforme (SCD) è un'emoglobinopatia autosomica recessiva causata da una sostituzione dell'acido glutammico con valina al codone 6 del gene dell'beta-globina (HBB p.Glu7Val; rs334). Questa variante a singolo nucleotide fa sì che l'emoglobina S (HbS) polimerizzi in condizioni di bassa ossigenazione, deformando gli eritrociti in una forma rigida a falce. Questi globuli rossi deformati ostruiscono i piccoli vasi sanguigni, scatenando crisi vaso-occlusive, anemia emolitica e danni progressivi a quasi tutti gli apparati, tra cui milza, reni, polmoni, cervello e scheletro. L'anemia falciforme colpisce circa 300.000 neonati ogni anno nel mondo, con la prevalenza più alta nell'Africa subsahariana, in India e in Medio Oriente, anche se si manifesta in tutte le popolazioni.

L'architettura genotipica dell'anemia falciforme è più complessa del classico quadro HbSS. La malattia HbSC (HBB Glu7Val/Glu6Lys) e la talassemia beta-HbS (HbS/beta⁰ o HbS/beta⁺) producono fenotipi clinici distinti, con profili di gravità e implicazioni terapeutiche diverse. La gravità è inoltre modulata dai livelli di emoglobina fetale (HbF), influenzati da varianti nei geni BCL11A, HBS1L-MYB e nello stesso locus HBB, e dall'alfa-talassemia ereditata in concomitanza (delezioni di HBA1/HBA2), che riduce la polimerizzazione dell'HbS ed è associata a una malattia più lieve. Il test standard di portatore a due alleli identifica la variante Glu7Val centrale, ma non è progettato per riportare l'intera complessità genotipica che determina il decorso della malattia di un individuo.

L'identificazione dello stato di portatore prima o durante la gravidanza è il principale motivo di ricorso al test genetico in famiglie senza un membro precedentemente colpito. Il test a cascata nelle famiglie di portatori noti e la genotipizzazione di conferma per i casi positivi allo screening neonatale sono indicazioni cliniche standard. Per i pazienti affetti, la genotipizzazione completa, inclusi i loci modulatori dell'HbF e l'alfa-talassemia ereditata in concomitanza, è sempre più riconosciuta come rilevante per prevedere la risposta all'idrossiurea e per orientare i criteri di idoneità al trapianto di midollo osseo.

HbSS, HbSC, talassemia beta⁰-HbS e talassemia beta⁺-HbS hanno ciascuna prognosi cliniche distinte. Il solo genotipo HBB non predice la gravità; i loci modulatori e le varianti ereditate in concomitanza fanno parte del quadro completo.

Le 5 patologie che analizziamo

Anemia falciforme

Autosomica recessiva

Un'emoglobinopatia causata dall'emoglobina S, da sola o in combinazione con un'altra variante di HBB, che determina anemia emolitica e crisi vaso-occlusive.

Cosa cambia con una diagnosi

Idrossiurea (induzione di HbF), voxelotor, crizanlizumab, L-glutammina; trapianto curativo di cellule staminali ematopoietiche e terapia genica (exagamglogene autotemcel)

Geni analizzati

Conosciuto anche come

Haemoglobin S disease; Haemoglobin S disease without crisis; Hb-S/Hb-C disease; HbS disease; Hemoglobin S disease; HPA 1 recognition polymorphism, beta-globin-related; HPA1; sickle cell anemia; Sickle Cell Disease; sickle-cell/Hb-C disease without crisis; sickling disorder due to Haemoglobin S; sickling disorder due to Hemoglobin S

Include 4 sottotipi correlati ↓
  • sickle cell disease due to hemoglobin S and a non-S/non-C hemoglobin variant
  • sickle cell S-Lepore disease
  • sickle cell S-O Arab disease
  • sickle cell-hemoglobin c disease syndrome
MONDO:0011382OMIM 603903Orphanet 232MedGen 287

Anemia falciforme-beta talassemia

Autosomica recessiva

Una forma di anemia falciforme in cui una copia di HBB porta la variante falciforme e l'altra una variante di beta talassemia; la gravità varia da lieve fino a severa, come nell'anemia falciforme.

Cosa cambia con una diagnosi

Le necessità di cura sono simili a quelle delle altre forme di anemia falciforme, inclusa la prevenzione delle infezioni e il monitoraggio delle complicanze.

Conosciuto anche come

Haemoglobin sickle-beta thalassemia; Hb S beta-thalassemia; HbS - beta-thalassemia; HbS-beta-thalassemia syndrome; Hemoglobin sickle-beta thalassemia; S-Beta thalassemia; sickle beta thalassemia; sickle cell - beta-thalassemia disease; sickle cell-Beta thalassemia

Include 2 sottotipi correlati ↓
  • sickle cell-beta plus-thalassemia
  • sickle cell-beta zero-thalassemia
MONDO:0016668Orphanet 251359MedGen 452211

Malattia falciforme-emoglobina D

Autosomica recessiva

Una forma di anemia falciforme causata da una variante falciforme e da una variante dell'emoglobina D in HBB.

Cosa cambia con una diagnosi

Le necessità di cura sono simili a quelle delle altre forme di anemia falciforme, inclusa la prevenzione delle infezioni e il monitoraggio delle complicanze.

Conosciuto anche come

HbSD disease; sickle cell - haemoglobin D disease; sickle cell - hemoglobin D disease

MONDO:0016670Orphanet 251370MedGen 452366

Malattia falciforme-emoglobina E

Autosomica recessiva

Una forma di anemia falciforme causata da una variante falciforme e da una variante dell'emoglobina E in HBB, di solito più lieve dell'anemia falciforme.

Cosa cambia con una diagnosi

Le necessità di cura sono simili a quelle delle altre forme di anemia falciforme, inclusa la prevenzione delle infezioni e il monitoraggio delle complicanze.

Conosciuto anche come

HbSE disease

MONDO:0016671Orphanet 251375MedGen 1669602

Anemia falciforme-persistenza ereditaria di emoglobina fetale

Autosomica recessiva

Ereditarietà della variante falciforme insieme a una alterazione che mantiene elevata la produzione di emoglobina fetale fino all'età adulta; questa condizione di solito protegge dalla falcizzazione, quindi i sintomi sono tipicamente lievi o assenti.

Cosa cambia con una diagnosi

Conoscere questa condizione aiuta a spiegare i risultati degli esami del sangue ed è rilevante per la pianificazione familiare.

Conosciuto anche come

HPFH-sickle cell disease syndrome

MONDO:0016672Orphanet 251380MedGen 1679967

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

I test standard per i portatori individuano la variante Glu7Val, ma non caratterizzano il genotipo completo, i loci modificatori o le varianti co-ereditate che determinano il decorso clinico.

Il quadro di eterozigosi composta è rilevante quanto lo stato di portatore

Una persona che eredita un allele HbS e un allele di beta-talassemia è affetta da anemia falciforme, non semplicemente da tratto falciforme. I test standard a due varianti di portatore sono progettati per rilevare la sostituzione rs334 Glu7Val, ma non sono ottimizzati per caratterizzare simultaneamente gli alleli di beta-talassemia lungo l'intero gene HBB. La sequenziazione dell'intero genoma legge l'intera sequenza codificante e regolatoria di HBB, individuando qualsiasi variante di beta-talassemia ereditata in concomitanza con l'allele Glu7Val e determinando se il rischio di una coppia di portatori riguardi HbSS, HbSC, talassemia beta-HbS o tratto HbS.

I loci modificatori di HbF e la co-ereditarietà dell'alfa-talassemia non sono visibili nei pannelli standard

Il livello di emoglobina fetale è il più importante modificatore noto della gravità dell'anemia falciforme. Livelli elevati di HbF inibiscono la polimerizzazione di HbS, riducendo gli eventi vaso-occlusivi e il danno agli organi bersaglio. I livelli di HbF sono regolati da varianti comuni in BCL11A (rs1427407), nella regione intergenica HBS1L-MYB (rs28384513) e nel sito Xmn1 del locus HBB. La co-ereditarietà dell'alfa-talassemia (delezioni dei geni HBA1/HBA2) modula ulteriormente la gravità della malattia. Nessuno di questi loci modificatori è incluso nei test standard per i portatori a due alleli o nei pannelli convenzionali per le emoglobinopatie. Il sequenziamento dell'intero genoma consente di rilevarli tutti contemporaneamente insieme al genotipo principale di HBB.

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