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Rapporto sulle condizioni · Ematologico

Deficit di G6PD

Il sequenziamento dell'intero genoma identifica il genotipo completo del G6PD, inclusa la classe di attività specifica della variante necessaria per distinguere la Classe I (emolisi cronica grave) dalle Classi II-III (emolisi dipendente da fattori scatenanti) dalla Classe IV (attività normale), al fine di prescrivere in sicurezza farmaci ossidanti.

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Informazioni su questo condition

Una carenza enzimatica ereditaria causata da varianti nel gene G6PD. I globuli rossi possono andare incontro a distruzione (emolisi) in seguito all'assunzione di determinati farmaci, a infezioni o al consumo di fave. È uno dei deficit enzimatici più comuni al mondo e colpisce principalmente gli individui di sesso maschile.

La deficienza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) è l'enzimopatia umana più comune, che interessa circa 400-500 milioni di persone nel mondo. Il gene G6PD è localizzato sul cromosoma X (Xq28) e codifica per l'enzima limitante la velocità della via dei pentosi fosfato, che produce il NADPH necessario per rigenerare il glutatione ridotto e proteggere i globuli rossi dal danno ossidativo. I globuli rossi con deficienza di G6PD sono altamente suscettibili allo stress ossidativo, con conseguenti episodi emolitici acuti quando scatenati da farmaci ossidanti, infezioni o consumo di fave (favismo). L'iperbilirubinemia neonatale è la conseguenza più grave nel periodo neonatale.

Sono state caratterizzate più di 200 varianti del G6PD, classificate dall'OMS in classi di attività funzionale: Classe I (deficienza grave, attività <10%, associata ad anemia emolitica cronica non sferocitica); Classe II (deficienza grave, attività <10%, emolisi acuta in caso di esposizione a ossidanti); Classe III (deficienza moderata, attività 10-60%, emolisi solo con forti fattori scatenanti ossidanti); Classe IV (attività normale, 60-150%); Classe V (attività aumentata). Le varianti di Classe II più comuni sono G6PD Mediterranean (c.563C>T, più frequente nelle popolazioni mediterranee, mediorientali e indiane), G6PD A- (c.202G>A + c.376A>G, più frequente in individui di ascendenza africana) e G6PD Canton (c.1376G>T, comune nelle popolazioni del Sudest asiatico). G6PD A- causa una malattia di Classe III; G6PD Mediterranean causa una malattia di Classe II con episodi emolitici più gravi.

Diversi farmaci presentano interazioni clinicamente rilevanti. Primachina e tafenochina, utilizzate per la profilassi della malaria, richiedono uno stato G6PD di Classe B (normale o lievemente deficitario) secondo la FDA. Il rasburicase è controindicato nella deficienza di G6PD perché provoca emolisi acuta potenzialmente letale. Il blu di metilene, importante come antidoto per la metemoglobinemia, non può essere usato in caso di deficienza di G6PD. Anche dapsone, nitrofurantoina e alcuni agenti chemioterapici (come la doxorubicina ad alte dosi) presentano interazioni. Esistono linee guida CPIC di Livello A per il rasburicase e il G6PD. La FDA richiede il test G6PD prima della prescrizione di tafenochina (Krintafel) per il trattamento della malaria.

Il G6PD è legato al cromosoma X. I maschi emizigoti esprimono il fenotipo G6PD completo del loro unico allele. Le femmine eterozigoti hanno due cromosomi X (uno normale e uno con deficienza di G6PD), e lo sbilanciamento dell'inattivazione del cromosoma X determina uno spettro di fenotipi, dalla norma alla completa deficienza di G6PD, nelle femmine eterozigoti.

La patologia che analizziamo

Recessiva legata all'X

Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, che predispone all'anemia emolitica scatenata dallo stress ossidativo.

Cosa cambia con una diagnosi

Evitare i fattori scatenanti ossidanti (primachina, rasburicasi, dapsone, nitrofurantoina); gestione degli episodi emolitici acuti (terapia di supporto, trasfusione); fototerapia neonatale/exchange transfusion per iperbilirubinemia; test G6PD richiesto prima di tafenochina (FDA)

Geni analizzati

Conosciuto anche come

G-6-PD variant enzyme deficiency Anaemia; G-6-PD variant enzyme deficiency Anemia; G6PD; glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency; glucosephosphate dehydrogenase deficiency; inborn error of glucose-6-phosphate dehydrogenase activity; inborn glucose-6-phosphate dehydrogenase activity disorder; rare inborn error of glucose-6-phosphate dehydrogenase activity

Include 3 sottotipi correlati ↓
  • anemia, nonspherocytic hemolytic, due to G6PD deficiency
  • class V glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency
  • favism
MONDO:0005775MedGen 473706

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

I saggi dell'attività enzimatica misurano il livello di attività della G6PD, ma non identificano la variante specifica né la classe di attività secondo l'OMS. I dati a livello di variante forniti dal sequenziamento dell'intero genoma sono necessari per stabilire la classe di attività, prevedere la gravità dell'emolisi e indirizzare le raccomandazioni sull'evitamento dei farmaci a rischio.

I saggi dell'attività enzimatica possono fornire risultati falsamente normali nelle donne e durante gli episodi emolitici

I test di attività enzimatica del G6PD (il test G6PD standard eseguito al punto di cura) presentano due limiti principali nella pratica clinica. In primo luogo, nelle femmine eterozigoti con inattivazione sbilanciata del cromosoma X a favore dell'allele normale, l'attività enzimatica misurata risulta normale nonostante la presenza di un allele con deficienza di G6PD che potrebbe causare un'emolisi significativa se l'inattivazione del cromosoma X cambia durante una malattia o l'assunzione di farmaci. In secondo luogo, durante un episodio emolitico acuto, i globuli rossi più gravemente deficitari di G6PD vengono distrutti in modo selettivo; la popolazione residua di globuli rossi è arricchita di cellule più giovani e meno deficitarie, e l'attività enzimatica misurata può risultare falsamente elevata (falso normale). L'genotipizzazione molecolare mediante sequenziamento dell'intero genoma identifica la specifica variante di G6PD indipendentemente dall'attività enzimatica misurata, fornendo la classificazione corretta anche quando i test enzimatici producono risultati fuorvianti.

La specifica variante di G6PD determina quali farmaci sono sicuri: non tutte le deficienze di G6PD sono equivalenti

G6PD A- (Classe III, comune in individui di ascendenza africana) produce una deficienza enzimatica moderata, con emolisi solo in presenza di forti fattori scatenanti ossidanti come la primachina ad alte dosi; la maggior parte degli individui interessati tollera le dosi di profilassi antimalarica con un monitoraggio attento. G6PD Mediterranean (Classe II) produce una deficienza grave, con emolisi causata da uno stress ossidativo inferiore, incluse le dosi terapeutiche di farmaci che sarebbero tollerate dai pazienti con G6PD A-. Il rasburicase (utilizzato per la gestione della sindrome da lisi tumorale) è assolutamente controindicato in qualsiasi paziente con deficienza di G6PD a causa della generazione di perossido di idrogeno. Queste distinzioni cliniche specifiche per variante richiedono la genotipizzazione molecolare per essere applicate: un risultato di attività enzimatica non identifica quale variante di G6PD sia presente né in quale categoria di rischio ricada il paziente.

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