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Relatório de condições · Cancro

Síndrome de Lynch

A sequenciação do genoma completo identifica a variante específica do gene de reparação de incompatibilidades do ADN, dando-lhe a si e à sua família a certeza necessária para agir, com base no que herdaram, antes de o cancro se desenvolver.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

Incluído em todos os kits

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Sobre este condition

Uma predisposição hereditária para o cancro causada por alterações nos genes de reparação de erros de emparelhamento do ADN (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). Aumenta o risco ao longo da vida de cancro colorretal e do endométrio, bem como de cancro do ovário, do estômago, do trato urinário e de outros.

A Síndrome de Lynch é causada por variantes hereditárias em genes que codificam proteínas do sistema de reparação de incompatibilidades do ADN (MMR): MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Estas proteínas corrigem erros na replicação do ADN; quando falham, as mutações acumulam-se sem controlo, acelerando a formação de tumores. A síndrome caracteriza-se por um risco de cancro colorretal ao longo da vida de 40 a 80%, sendo o cancro do endométrio nas mulheres a segunda manifestação mais frequente.

Aproximadamente 1 em cada 279 pessoas tem uma variante da Síndrome de Lynch, o que a torna a síndrome hereditária de cancro colorretal mais comum. Os dois genes mais frequentemente implicados, MLH1 e MSH2, conferem os riscos de cancro mais elevados e a idade de início mais precoce. As variantes em MSH6 e PMS2 estão associadas a um início mais tardio e a um risco de cancro global ao longo da vida mais baixo, mas continuam a justificar vigilância reforçada. A síndrome representa também 2 a 5% de todos os cancros colorretais na população.

Identificar o gene específico envolvido tem implicações clínicas imediatas. Uma variante de Lynch segue um padrão de herança autossómica dominante, o que significa que cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de a herdar. O rastreio por colonoscopia a cada 1 a 2 anos, a partir dos 20 a 25 anos, reduz a mortalidade por cancro colorretal em cerca de 65%. As mulheres são elegíveis para uma avaliação de risco ginecológico e podem optar por cirurgia redutora de risco. Para os tumores que se desenvolvem com estado MSI-high, a imunoterapia (pembrolizumab) produz respostas notáveis. A descoberta genética de uma pessoa abre a porta à ação preventiva em toda a família.

A Síndrome de Lynch pode ser estratificada geneticamente: os portadores de MLH1 e MSH2 têm os riscos de cancro mais elevados e uma idade de início mais precoce; os portadores de MSH6 têm um início mais tardio e um risco ao longo da vida mais baixo; os portadores de PMS2 apresentam o fenótipo mais ligeiro. Estes perfis de risco específicos por gene orientam a intensidade da vigilância.

As 2 doenças que analisamos

Síndrome de Lynch

Autossómica dominante

Síndrome hereditário de cancro colorretal sem polipose, causado por defeitos germinativos na reparação de erros de emparelhamento, com cancros colorretais, do endométrio e de outros tipos com início precoce.

O que muda com um diagnóstico

Vigilância colonoscópica reforçada, quimioprevenção com aspirina, inibidores de pontos de controlo imunitário para tumores com MSI-alto, rastreio em cascata de familiares e cirurgia ginecológica para redução do risco

Genes analisados

Também conhecida como

familial non-polyposis colon cancer (hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2); Hereditary colorectal endometrial cancer syndrome; hereditary defective mismatch repair syndrome; Hereditary non-polyposis colon cancer (hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2); Hereditary nonpolyposis colon cancer (hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2)

Inclui 5 subtipos relacionados ↓
  • Lynch syndrome 1
  • Lynch syndrome 2
  • Lynch syndrome 4
  • Lynch syndrome 5
  • Lynch syndrome 8
MONDO:0005835Orphanet 144MedGen 1633554

Síndrome de Muir-Torre

Autossómica dominante

Uma forma da síndrome de Lynch, geralmente causada por variantes em MSH2 ou MLH1, na qual surgem tumores das glândulas sebáceas da pele ou queratoacantomas em simultâneo com cancros internos.

O que muda com um diagnóstico

Vigilância da síndrome de Lynch com exame regular da pele.

Genes analisados

Também conhecida como

cutaneous sebaceous neoplasms and keratoacanthomas multiple with gastrointestinal and other carcinomas; MRTES; multiple keratoacanthoma, Muir-Torre type

MONDO:0008018OMIM 158320Orphanet 587MedGen 231157

Porquê a sequenciação do genoma completo

Os painéis padrão para a síndrome de Lynch analisam apenas MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Até 20% das famílias com síndrome de Lynch têm deleções em EPCAM que a sequenciação padrão não deteta de todo.

As variantes estruturais escapam à sequenciação padrão

A Síndrome de Lynch pode ser causada por grandes deleções no EPCAM (localizado a montante do MSH2) que silenciam a expressão do MSH2 através de metilação do promotor. Estes rearranjos não são detetáveis por painéis de sequenciação de leituras curtas; requerem uma análise de deleções especializada que a maioria dos testes padrão não realiza. A sequenciação do genoma completo lê a sequência total do ADN com profundidade suficiente para identificar variantes estruturais, captando todo o panorama de variantes nas famílias com Síndrome de Lynch.

Um único resultado muda a prevenção do cancro para toda a sua família

As variantes da Síndrome de Lynch seguem padrões de herança previsíveis, o que permite o rastreio em cascata em famílias em risco. Quando é identificada uma variante patogénica em MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2, os familiares de primeiro grau podem ser convidados a fazer um teste genético dirigido, transformando o diagnóstico de uma pessoa em oportunidades preventivas concretas para irmãos, pais e filhos. Os familiares identificados através do rastreio em cascata podem iniciar a vigilância a partir dos 20 a 25 anos, prevenindo potencialmente cancros antes de se desenvolverem.

Outros conditions de cancro

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