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Informe de afecciones · Urología

Síndrome de Alport

La secuenciación del genoma completo evalúa los genes relevantes para el síndrome de Alport, identificando la variante específica y el patrón de herencia que determinan el pronóstico renal y la urgencia del tratamiento nefroprotector.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Un trastorno genético caracterizado por enfermedad renal progresiva, pérdida auditiva y anomalías oculares debidas a alteraciones en el colágeno tipo IV.

El síndrome de Alport es una nefropatía hereditaria causada por variantes patogénicas en los genes que codifican el colágeno tipo IV, el principal componente estructural de las membranas basales del glomérulo renal, el oído interno y el ojo. Intervienen tres genes: COL4A5 (ligado al cromosoma X, ~80 % de los casos), COL4A3 (autosómico) y COL4A4 (autosómico). La forma ligada al cromosoma X es la más frecuente y más grave: los varones afectados desarrollan hematuria y proteinuria progresivas, pérdida auditiva neurosensorial, lenticono anterior y enfermedad renal terminal, por lo general entre los 25 y los 30 años si no reciben tratamiento.

El avance clave en el tratamiento del síndrome de Alport es que los inhibidores de la ECA, iniciados antes de que aparezca la proteinuria en pacientes con hematuria aislada, retrasan la enfermedad renal terminal unos 10-18 años. Este es uno de los ejemplos más destacados de terapia preventiva guiada por el genotipo en nefrología. Sin embargo, el beneficio depende por completo de la detección temprana: cuando aparece la proteinuria, ya se ha producido un daño glomerular significativo. La mayoría de los pacientes con síndrome de Alport todavía se diagnostican tarde.

Las portadoras femeninas del síndrome de Alport ligado al cromosoma X se describían tradicionalmente como « portadoras no afectadas », pero aproximadamente el 30-40 % desarrollan proteinuria, el 15-30 % desarrollan pérdida auditiva y el 12-15 % progresan a enfermedad renal terminal a los 60 años. La forma autosómica recesiva (variantes bialélicas en COL4A3/COL4A4) produce un fenotipo similar en ambos sexos. Los heterocigotos portadores de variantes en COL4A3/COL4A4 pueden presentar « nefropatía de membrana basal fina », que hoy se reconoce como un espectro que incluye a algunos portadores que progresan a ERC.

Las portadoras femeninas del síndrome de Alport ligado al cromosoma X presentan síntomas con frecuencia: aproximadamente el 15 % llega a enfermedad renal terminal a los 60 años.

La enfermedad que analizamos

Una enfermedad renal rara caracterizada por una nefropatía glomerular con hematuria que evoluciona a enfermedad renal terminal (ERT), asociada con frecuencia a hipoacusia neurosensorial y, en ocasiones, a anomalías oculares.

Qué cambia un diagnóstico

Inhibidores de la ECA (ramipril, de primera línea, idealmente antes de que aparezca la proteinuria); ARA-II si hay intolerancia a los IECA; trasplante renal en caso de ERT; audífonos; seguimiento oftalmológico y audiológico anual

Genes analizados

También conocida como

Alport deafness-nephropathy; Alport's syndrome; hereditary nephritis

Incluye 5 subtipos relacionados ↓
  • Alport syndrome 3b, autosomal recessive
  • autosomal dominant Alport syndrome
  • autosomal recessive Alport syndrome
  • digenic Alport syndrome
  • X-linked Alport syndrome
MONDO:0018965Orphanet 63MedGen 339209

Por qué secuenciar el genoma completo

El estudio molecular ha sustituido a la biopsia renal como primera opción diagnóstica ante una sospecha de síndrome de Alport: es menos invasivo y aporta más información para el asesoramiento genético.

Los inhibidores de la ECA retrasan la insuficiencia renal 10-18 años, pero solo si se inician antes de la proteinuria, lo que requiere un diagnóstico genético temprano

El Registro Europeo del Tratamiento del Síndrome de Alport demostró que el tratamiento con inhibidores de la ECA iniciado durante la fase en la que solo hay hematuria retrasó la ERT una mediana de 18 años en varones con síndrome de Alport ligado al X. Sin un diagnóstico molecular, la mayoría de los pacientes reciben tratamiento con IECA solo cuando la proteinuria ya está instaurada. La secuenciación del genoma completo en un niño con hematuria persistente permite establecer el diagnóstico de Alport y propiciar el inicio precoz de los IECA durante la ventana terapéutica óptima.

La nefropatía de membrana basal fina no siempre es benigna: los heterocigotos de COL4A3/COL4A4 pueden progresar a ERC

Históricamente, la nefropatía por membrana basal fina se consideraba benigna. En la actualidad, se reconoce que aproximadamente el 15-20 % de los heterocigotos para COL4A3/A4 desarrollan proteinuria clínicamente significativa o ERC hacia la mediana edad. El diagnóstico molecular reclasifica la «TBMN benigna» como estado de portador de Alport, lo que justifica un seguimiento renal longitudinal y un asesoramiento genético adecuado para los familiares.

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