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Relatório de condições · Cancro

Síndrome de Li-Fraumeni

O sequenciamento do genoma completo identifica variantes no TP53, possibilitando o Protocolo de Toronto, um programa de vigilância que deteta os cancros nas fases mais precoces e mais tratáveis.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma predisposição hereditária rara para o cancro, geralmente causada por variantes no TP53, com um risco muito elevado de cancro ao longo da vida, frequentemente em idade jovem. Os cancros típicos incluem sarcomas, cancro da mama, tumores cerebrais, carcinoma adrenocortical e leucemia.

A Síndrome de Li-Fraumeni é causada por variantes patogénicas germinativas no TP53, o gene que codifica a proteína p53, o "guardião do genoma". Normalmente, o TP53 responde a danos no ADN travando a divisão celular, ativando a reparação ou desencadeando apoptose se o dano for irreparável. Quando herdada como variante patogénica, perde-se uma cópia. Isto segue o modelo de Knudson de supressor tumoral de duas mutações: uma única mutação somática na cópia restante elimina toda a função da p53, removendo o travão crítico à proliferação de células danificadas. O resultado é uma síndrome com início notavelmente precoce e múltiplos cancros primários independentes.

A Síndrome de Li-Fraumeni afeta aproximadamente 1 em cada 5.000 a 20.000 indivíduos, embora a prevalência seja provavelmente subestimada devido à variabilidade dos antecedentes familiares e às variantes de novo (7 a 20% dos casos). Os cinco cancros principais são os sarcomas dos tecidos moles, os osteossarcomas, os tumores cerebrais, o cancro da mama na pré-menopausa e os carcinomas adrenocorticais, mas o espetro estende-se a praticamente todos os tipos de tecido. O risco de cancro ao longo da vida aproxima-se de 100% nas mulheres e de cerca de 75% nos homens até aos 70 anos. Muitos indivíduos afetados desenvolvem múltiplos cancros primários independentes ao longo da vida, por vezes antes dos 40 anos.

O diagnóstico confirmado de uma variante no TP53 possibilita o Protocolo de Toronto: um programa abrangente de vigilância que inclui ressonância magnética de corpo inteiro anual, ressonância magnética cerebral, ressonância magnética da mama a partir dos 20 anos e ecografia abdominal. Esta vigilância deteta os cancros em fase precoce, quando os resultados são melhores, melhorando significativamente a sobrevida global. É fundamental minimizar a exposição à radiação: as células com deficiência de TP53 são hipersensíveis aos cancros secundários induzidos por radiação, tornando as tomografias computorizadas (TC) e a radioterapia particularmente perigosas. O rastreio em cascata dos familiares de primeiro grau, incluindo as crianças, identifica outras pessoas em risco antes do aparecimento dos sintomas.

As variantes patogénicas do TP53 são predominantemente mutações missense no domínio de ligação ao ADN, mas incluem variantes truncantes, variantes de local de splicing e deleções de gene inteiro, cada uma com possíveis distinções genótipo-fenótipo que afetam a intensidade da vigilância.

A condição que analisamos

Autossómica dominante

Uma síndrome de predisposição para o cancro relacionada com o TP53, com sarcomas, cancro da mama, tumores cerebrais, carcinoma adrenocortical e leucemia de início precoce.

O que muda com um diagnóstico

Vigilância por ressonância magnética de corpo inteiro, exposição minimizada à radiação, rastreio do carcinoma adrenocortical, testagem em cascata, diagnóstico genético pré-natal/pré-implantação

Genes analisados

Também conhecida como

LFS; LFS1; LFS3; Li Fraumeni syndrome; Li-Fraumeni familial cancer susceptibility syndrome; Li-Fraumeni syndrome caused by mutation in TP53; sarcoma family syndrome of Li and Fraumeni; sarcoma, breast, leukemia and adrenal gland syndrome; SBLA syndrome; SBLA syndrome (sarcoma, breast, leukemia, and adrenal gland); TP53 Li-Fraumeni syndrome; TP53-related Li-Fraumeni syndrome

MONDO:0018875OMIM 151623OMIM 609266Orphanet 524MedGen 88399

Porquê a sequenciação do genoma completo

Os painéis padrão podem não detetar de todo as variantes no TP53, ou detetar variantes somáticas na hematopoiese clonal que imitam achados germinativos, exigindo uma distinção por tecido que a sequenciação padrão não consegue fornecer.

O TP53 tem a taxa mais elevada de VUS em painéis padrão

Embora o TP53 esteja incluído na maioria dos painéis de cancro hereditário, apresenta uma das taxas mais elevadas de variantes de significado incerto (VUS), deixando doentes e profissionais de saúde com respostas ambíguas. Além disso, a hematopoiese clonal de potencial indeterminado (CHIP) pode produzir variantes somáticas do TP53 no sangue com baixas frações alélicas, que imitam variantes patogénicas germinativas. A sequenciação padrão não consegue distinguir entre variantes germinativas (presentes em todas as células) e mosaicas (presentes numa fração das células). O sequenciamento do genoma completo com análise específica por tipo celular pode distingui-las, fornecendo respostas definitivas.

Um achado no TP53 muda tudo na forma como o cancro é abordado

A confirmação de uma variante patogénica no TP53 possibilita o Protocolo de Toronto, um dos programas de vigilância oncológica mais abrangentes da medicina. O rastreio anual por ressonância magnética de corpo inteiro deteta carcinomas adrenocorticais nas idades em que se manifestam em bebés e crianças pequenas, quando a deteção precoce mais salva vidas. Identifica cancros da mama em fase inicial, tumores cerebrais e sarcomas antes de progredirem. Igualmente importante: permite evitar a radiação no planeamento do tratamento, prevenindo cancros secundários induzidos por radiação numa população especialmente vulnerável a eles.

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