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Krankheitsbericht · Urologisch

Alport-Syndrom

Die Ganzgenomsequenzierung analysiert die für das Alport-Syndrom relevanten Gene und identifiziert die spezifische Variante sowie das Vererbungsmuster, was für die Nierenprognose und die Dringlichkeit einer nephroprotektiven Therapie entscheidend ist.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine genetische Erkrankung, die durch fortschreitende Nierenerkrankungen, Hörverlust und Augenveränderungen infolge von Defekten im Kollagen Typ IV gekennzeichnet ist.

Das Alport-Syndrom ist eine erbliche Nierenerkrankung, die durch pathogene Varianten in Genen verursacht wird, die für Typ-IV-Kollagen kodieren. Dieses ist der wichtigste Strukturbestandteil der Basalmembranen im Nierenglomerulus, im Innenohr und im Auge. Drei Gene sind beteiligt: COL4A5 (X-chromosomal, etwa 80 % der Fälle), COL4A3 (autosomal) und COL4A4 (autosomal). Das X-chromosomale Alport-Syndrom ist die häufigste und schwerste Form. Betroffene Männer entwickeln eine fortschreitende Hämaturie, Proteinurie, sensorineurale Schwerhörigkeit, anteriore Lentikonus sowie in der Regel bis zum Alter von 25–30 Jahren ohne Behandlung eine terminale Niereninsuffizienz.

Der entscheidende Fortschritt in der Behandlung des Alport-Syndroms besteht darin, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern, begonnen bevor sich bei Patienten mit isolierter Hämaturie eine Proteinurie entwickelt, das Eintreten der terminalen Niereninsuffizienz um etwa 10–18 Jahre verzögert. Dies ist eines der eindrucksvollsten Beispiele für eine genotypbasierte präventive Therapie in der Nephrologie. Der Nutzen hängt jedoch vollständig von einer frühzeitigen Erkennung ab: Bis sich eine Proteinurie entwickelt, ist bereits ein erheblicher glomerulärer Schaden eingetreten. Die meisten Patienten mit Alport-Syndrom werden nach wie vor spät diagnostiziert.

Weibliche Überträgerinnen des X-chromosomalen Alport-Syndroms wurden früher als „unbetroffene Überträgerinnen“ beschrieben. Tatsächlich entwickeln jedoch etwa 30–40 % eine Proteinurie, 15–30 % eine Schwerhörigkeit, und 12–15 % verschlechtern sich bis zum Alter von 60 Jahren bis zur terminalen Niereninsuffizienz. Das autosomal-rezessive Alport-Syndrom (biallelische Varianten in COL4A3/COL4A4) führt bei beiden Geschlechtern zu einem ähnlichen Erscheinungsbild. Heterozygote Träger von COL4A3/COL4A4-Varianten können eine „dünne Basalmembran-Nephropathie“ zeigen, die inzwischen als Spektrum verstanden wird, zu dem auch Träger gehören, die eine chronische Nierenerkrankung (CKD) entwickeln.

Weibliche Überträgerinnen des X-chromosomalen Alport-Syndroms sind häufig symptomatisch: Etwa 15 % erreichen bis zum Alter von 60 Jahren eine terminale Niereninsuffizienz.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Eine seltene Nierenerkrankung, die durch eine glomeruläre Nephropathie mit Hämaturie gekennzeichnet ist, welche zu einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD) fortschreitet; häufig geht sie mit Schallempfindungsschwerhörigkeit und gelegentlich mit okulären Anomalien einher.

Was sich durch eine Diagnose ändert

ACE-Hemmer (Ramipril, Erstlinientherapie, idealerweise vor Auftreten einer Proteinurie); ARBs bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit; Nierentransplantation bei terminaler Niereninsuffizienz (ESRD); Hörgeräte; jährliche ophthalmologische und audiologische Kontrollen

Analysierte Gene

Auch bekannt als

Alport deafness-nephropathy; Alport's syndrome; hereditary nephritis

Enthält 5 verwandte Untertypen ↓
  • Alport syndrome 3b, autosomal recessive
  • autosomal dominant Alport syndrome
  • autosomal recessive Alport syndrome
  • digenic Alport syndrome
  • X-linked Alport syndrome
MONDO:0018965Orphanet 63MedGen 339209

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Die molekulargenetische Testung hat die Nierenbiopsie als diagnostischen Erstansatz bei Verdacht auf ein Alport-Syndrom abgelöst: Sie ist weniger invasiv und für die genetische Beratung aussagekräftiger.

ACE-Hemmer verzögern das Nierenversagen um 10–18 Jahre, jedoch nur, wenn sie vor dem Auftreten einer Proteinurie begonnen werden, was eine frühzeitige genetische Diagnose erfordert

Das European Alport Therapy Registry hat gezeigt, dass eine ACE-Hemmer-Therapie, die bereits im Stadium mit ausschließlicher Hämaturie begonnen wurde, das Auftreten einer ESRD bei männlichen Patienten mit X-chromosomal vererbtem Alport-Syndrom im Median um 18 Jahre verzögerte. Ohne molekulare Diagnose erhalten die meisten Patienten eine ACE-Hemmer-Therapie erst, nachdem eine Proteinurie nachgewiesen wurde. Eine Ganzgenomsequenzierung bei einem Kind mit persistierender Hämaturie kann die Diagnose Alport-Syndrom bestätigen und einen frühzeitigen Beginn der ACE-Hemmer-Therapie innerhalb des optimalen Behandlungsfensters ermöglichen.

Die dünne Basalmembran-Nephropathie ist nicht immer harmlos: COL4A3/A4-Heterozygote können eine CKD entwickeln

Das Syndrom der dünnen Basalmembran galt früher als gutartig. Heute weiß man, dass etwa 15–20 % der COL4A3/A4-Heterozygoten bis zum mittleren Lebensalter eine signifikante Proteinurie oder CKD entwickeln. Durch die molekulare Diagnostik wird das vermeintlich „gutartige TBMN“ als Anlageträgerschaft für das Alport-Syndrom reklassifiziert, was engmaschige Verlaufskontrollen der Nierenfunktion und eine adäquate genetische Beratung für Familienmitglieder rechtfertigt.

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