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Rapporto sulle condizioni · Urologico

Sindrome di Alport

Il sequenziamento dell'intero genoma valuta i geni correlati alla sindrome di Alport, identificando la specifica variante e la modalità di trasmissione che determinano la prognosi renale e l'urgenza della terapia nefroprotettiva.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Una malattia genetica caratterizzata da patologia renale progressiva, ipoacusia e anomalie oculari dovute ad alterazioni del collagene di tipo IV.

La sindrome di Alport è una nefropatia ereditaria causata da varianti patogene nei geni che codificano per il collagene di tipo IV, il principale componente strutturale delle membrane basali del glomerulo renale, dell'orecchio interno e dell'occhio. Sono coinvolti tre geni: COL4A5 (legato al cromosoma X, circa l'80% dei casi), COL4A3 (autosomico) e COL4A4 (autosomico). La sindrome di Alport legata al cromosoma X è la forma più comune e più grave: i maschi affetti sviluppano ematuria progressiva, proteinuria, ipoacusia neurosensoriale, lenticono anteriore e malattia renale allo stadio terminale, in genere entro i 25-30 anni di età se non trattati.

Il progresso fondamentale nella gestione della sindrome di Alport è che la terapia con inibitori dell'ACE, avviata prima della comparsa della proteinuria nei pazienti con ematuria isolata, ritarda la malattia renale allo stadio terminale di circa 10-18 anni. Questo rappresenta uno degli esempi più significativi di terapia preventiva guidata dal genotipo in nefrologia. Tuttavia, il beneficio dipende interamente dall'identificazione precoce: quando compare la proteinuria, si è già verificato un danno glomerulare significativo. La maggior parte dei pazienti con sindrome di Alport riceve ancora una diagnosi tardiva.

Le portatrici femminili della sindrome di Alport legata al cromosoma X erano storicamente descritte come 'portatrici non affette', ma circa il 30-40% sviluppa proteinuria, il 15-30% ipoacusia e il 12-15% progredisce fino alla malattia renale allo stadio terminale entro i 60 anni di età. La sindrome di Alport autosomica recessiva (varianti bialleliche di COL4A3/COL4A4) produce un fenotipo simile in entrambi i sessi. I portatori eterozigoti di COL4A3/COL4A4 possono presentare una 'nefropatia da membrana basale sottile', ora riconosciuta come uno spettro che include alcuni portatori che progrediscono verso la malattia renale cronica.

Le portatrici femminili della sindrome di Alport legata al cromosoma X sono spesso sintomatiche: circa il 15% raggiunge la malattia renale allo stadio terminale entro i 60 anni di età.

La patologia che analizziamo

Una rara malattia renale caratterizzata da nefropatia glomerulare con ematuria che progredisce verso l'insufficienza renale terminale (ESRD), frequentemente associata a sordità neurosensoriale e, occasionalmente, ad anomalie oculari.

Cosa cambia con una diagnosi

ACE-inibitori (ramipril, prima linea, idealmente prima della comparsa di proteinuria); ARB in caso di intolleranza agli ACEi; trapianto di rene per l'ESRD; apparecchi acustici; monitoraggio oftalmologico e audiologico annuale

Geni analizzati

Conosciuto anche come

Alport deafness-nephropathy; Alport's syndrome; hereditary nephritis

Include 5 sottotipi correlati ↓
  • Alport syndrome 3b, autosomal recessive
  • autosomal dominant Alport syndrome
  • autosomal recessive Alport syndrome
  • digenic Alport syndrome
  • X-linked Alport syndrome
MONDO:0018965Orphanet 63MedGen 339209

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

Il test molecolare ha sostituito la biopsia renale come approccio diagnostico di prima linea per la sospetta sindrome di Alport: è meno invasivo e fornisce informazioni più utili per la consulenza genetica.

Gli inibitori dell'ACE ritardano l'insufficienza renale di 10-18 anni, ma solo se avviati prima della proteinuria, il che richiede una diagnosi genetica precoce

Il registro europeo European Alport Therapy Registry ha dimostrato che la terapia con ACE-inibitori avviata nella fase di sola ematuria ha ritardato l'ESRD di una mediana di 18 anni nei maschi con sindrome di Alport legata all'X. Senza una diagnosi molecolare, la maggior parte dei pazienti inizia la terapia con ACEi solo dopo la comparsa conclamata della proteinuria. Il sequenziamento dell'intero genoma in un bambino con ematuria persistente può confermare la diagnosi di sindrome di Alport e consentire l'avvio tempestivo degli ACEi nella finestra terapeutica ottimale.

La nefropatia da membrana basale sottile non è sempre benigna: gli eterozigoti COL4A3/A4 possono progredire verso la malattia renale cronica

La nefropatia delle membrane basali sottili era storicamente considerata una condizione benigna. Oggi è noto che circa il 15-20% degli eterozigoti per COL4A3/A4 sviluppa proteinuria significativa o CKD entro la mezza età. La diagnosi molecolare riclassifica la "TBMN benigna" come stato di portatore della sindrome di Alport, giustificando un monitoraggio renale longitudinale e un'adeguata consulenza genetica per i familiari.

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