Ga naar de inhoud
Bespaar 10% met Halloween op uw volledige genoomanalyse

Aandoeningenrapport · Endocriene

Congenitale bijnierhyperplasie

Met whole genome sequencing wordt de CYP21A2/CYP21A1P-pseudogeenregio met de allelische resolutie opgehelderd die nodig is om pathogene varianten te onderscheiden van goedaardige pseudogeensequenties. Dit is de kernuitdaging in de diagnostiek van CAH.

Een aandoeningenrapport zoekt naar zeldzame varianten waarvan bekend is dat ze de aandoeningen veroorzaken die het omvat.

Inbegrepen bij elk testpakket

Vanaf $ 449Gratis verzending · Resultaten binnen 6–8 weken

Mijn Genome Test bestellen

Over deze condition

Aangeboren bijniershyperplasie (CAH) is een erfelijke hormonale aandoening die wordt veroorzaakt door een tekort aan een enzym dat betrokken is bij de aanmaak van steroïdhormonen. Het wordt gekenmerkt door een onvoldoende werking van de bijnieren en wisselende mate van verschijnselen van een overmaat of tekort aan androgenen, afhankelijk van het type en de ernst van de aandoening.

Congenitale bijnierhyperplasie (CAH) is een groep autosomaal recessieve aandoeningen van de steroïdogenese in de bijnier. De meest voorkomende vorm, 21-hydroxylasedeficiëntie, is goed voor meer dan 90% van de gevallen en wordt veroorzaakt door pathogene varianten in het CYP21A2-gen (dat het enzym steroïde 21-hydroxylase codeert) op chromosoom 6p21.33. 21-hydroxylase is essentieel voor de aanmaak van cortisol en aldosteron; het tekort leidt tot ACTH-gestuurde bijnierhyperplasie, een overschot aan androgenen en een wisselend tekort aan cortisol en mineralocorticoïden. CAH treedt wereldwijd bij ongeveer 1 op de 14.000 tot 1 op de 18.000 pasgeborenen op voor de klassieke vormen, met een veel hogere frequentie in genetisch geïsoleerde populaties.

CAH verloopt als een klinisch spectrum: de ernstige klassieke zoutverliezende vorm veroorzaakt een neonatale bijnierkrisis en virilisatie bij 46,XX-zuigelingen (ambigue genitaliën); de klassieke eenvoudige virilliserende vorm veroorzaakt virilisatie met behouden mineralocorticoïdfunctie; en de niet-klassieke (late-onset) vorm treedt op in de adolescentie of volwassenheid met tekenen van androgeenoverschot, zoals acne, hirsutisme, menstruatiestoornissen en onvruchtbaarheid. Niet-klassieke CAH komt voor bij ongeveer 1 op de 40 dragers in Ashkenazi-Joodse populaties en 1 op de 60 tot 70 in de algemene Europese populatie. Het genotype correleert in grote lijnen met het fenotype: null-varianten (deleties, nonsense- en frameshiftvarianten) veroorzaken de klassieke zoutverliezende vorm; ernstige missensevarianten veroorzaken de eenvoudige virilliserende vorm; en mildere missensevarianten (in het bijzonder p.Val282Leu) veroorzaken niet-klassieke CAH.

De belangrijkste moleculaire diagnostische uitdaging bij CAH is de genomische structuur van het CYP21A2-locus. Het actieve CYP21A2-gen ligt direct naast een inactief pseudogen, CYP21A1P, dat op nucleotideniveau ongeveer 98% sequentie-identiteit deelt. Deze sterke homologie veroorzaakt frequente genconversies (overdracht van pseudogeensequenties naar de actieve CYP21A2-kopie) en terugkerende grote deleties en duplicaties door recombinatie tussen de twee sterk op elkaar lijkende sequenties. Standaard sequencingmethoden die deze regio niet specifiek onderzoeken, kunnen pseudogeenvarianten aan het actieve gen toeschrijven (valspositieven) of grote herschikkingen volledig missen, wat tot diagnostische fouten leidt.

21-hydroxylasedeficiëntie is goed voor meer dan 90% van de CAH-gevallen. Zeldzamere vormen hebben elk hun eigen biochemische kenmerken en vereisen specifiek genonderzoek. Dit betreft 11-beta-hydroxylasedeficiëntie (CYP11B1), 17-alfa-hydroxylasedeficiëntie (CYP17A1) en 3-beta-HSD-deficiëntie (HSD3B2).

De 3 aandoeningen die we analyseren

Aangeboren bijniershyperplasie

Autosomaal recessief

Aangeboren bijniershyperplasie (CAH) is een erfelijke hormonale aandoening die wordt veroorzaakt door een tekort aan een enzym dat betrokken is bij de aanmaak van steroïdhormonen. Het wordt gekenmerkt door een onvoldoende werking van de bijnieren en wisselende mate van verschijnselen van een overmaat of tekort aan androgenen, afhankelijk van het type en de ernst van de aandoening.

Wat een diagnose verandert

Vervanging van glucocorticoïden (hydrocortison bij kinderen, prednison/dexamethason bij volwassenen); vervanging van mineralocorticoïden bij zoutverlies (fludrocortison); bijnierverwijdering bij ernstige, medisch niet beheersbare androgenenoverschot; protocollen voor extra doseringen bij stress

Geanalyseerde genen

Ook bekend als

adrenal hyperplasia; adrenal hyperplasia, congenital; adrenogenital disorder; adrenogenital syndrome; CAH; congenital adrenal gland hyperplasia

Bevat 12 gerelateerde subtypen ↓
  • classic congenital adrenal hyperplasia
  • classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency
  • classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency, salt wasting form
  • classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency, simple virilizing form
  • classic congenital lipoid adrenal hyperplasia due to STAR deficency
  • congenital adrenal hyperplasia due to 11-beta-hydroxylase deficiency
  • congenital adrenal hyperplasia due to 17-alpha-hydroxylase deficiency
  • congenital adrenal hyperplasia due to 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency
  • congenital adrenal hyperplasia due to cytochrome P450 oxidoreductase deficiency
  • congenital lipoid adrenal hyperplasia due to STAR deficency
  • non-classic congenital adrenal hyperplasia
  • non-classic congenital lipoid adrenal hyperplasia due to STAR deficency
MONDO:0018479Orphanet 418MedGen 7900

CYP11A1-deficiëntie

Autosomaal recessief

Congenitale bijnierinsufficiëntie, soms met afwijkingen in de geslachtsontwikkeling bij 46,XY-personen, veroorzaakt door varianten in CYP11A1; het kan lijken op lipoïde congenitale bijnierhyperplasie.

Geanalyseerde genen

Ook bekend als

adrenal insufficiency, congenital, with 46,XY SEX reversal, partial or complete; adrenal insufficiency, congenital, with 46XY sex reversal, partial or complete; cholesterol side-chain cleavage deficiency; p450scc deficiency; XY sex reversal-adrenal failure; XY sex reversal-adrenal failure syndrome

MONDO:0013400OMIM 613743Orphanet 168558MedGen 462405

Antley-Bixler-syndroom met gestoorde steroïdogenese (POR-deficiëntie)

Autosomaal recessief

Cytochroom P450-oxidoreductase-deficiëntie, die gecombineerde defecten in steroïdhormonen veroorzaakt, met of zonder skeletafwijkingen.

Geanalyseerde genen

Ook bekend als

ABS1; Antley-Bixler syndrome with genital anomaly and disorder of steroidogenesis

MONDO:0008726OMIM 201750Orphanet 63269MedGen 461449

Waarom volledige genoomsequencing

De opbouw van het CYP21A2/CYP21A1P-pseudogen maakt deze locus een van de technisch meest uitdagende in de klinische genetica. Standaard CAH-panels missen genconversies en complexe herschikkingen die discrepanties tussen genotype en fenotype kunnen verklaren.

Standaard sequencing kan CYP21A2 niet betrouwbaar onderscheiden van het bijna identieke pseudogen

Short-read sequencing van het CYP21A2-locus met standaard paneelmethoden is gevoelig voor twee soorten fouten: pseudogeensequenties die worden toegewezen aan het actieve CYP21A2-gen (waardoor valspositieve varianten ontstaan) en echte CYP21A2-varianten die aan het pseudogen worden toegeschreven (valsnegatieven). De sequentie-identiteit van 98% tussen CYP21A2 en CYP21A1P betekent dat korte sequentiereads niet consequent aan de juiste genkopie kunnen worden toegewezen. Long-read sequencing, dat steeds vaker wordt opgenomen in whole genome sequencing-pijplijnen voor complexe loci, kan de haplotypestructuur van CYP21A2/CYP21A1P ophelderen met de allelische resolutie die standaard short-read-panels niet kunnen bieden. Dit technische onderscheid is klinisch van groot belang: een diagnostische fout bij CAH kan leiden tot onnodige behandeling of tot het missen van de diagnose bij een potentieel levensbedreigende aandoening.

Volledige CYP21A2-genotypering bepaalt de urgentie van behandeling bij pasgeborenen en begeleidt dragerschapsonderzoek in getroffen families

In neonatale screeningsprogramma's die verhoogd 17-hydroxyprogesteron opsporen, maakt bevestigende CYP21A2-genotypering onderscheid tussen klassieke zoutverliezende CAH (die directe zoutsuppletie en steroïdtherapie vereist om een bijnierkrisis te voorkomen) en de eenvoudige virilliserende of niet-klassieke vormen. Het specifieke genotype (een null-allel in combinatie met een tweede allel versus twee milde allelen) bepaalt zowel de urgentie van het starten van de behandeling als het voorspelde klinische beloop. In bekende CAH-families maakt prenatale diagnostiek via chorionvlokkentest met volledige CYP21A2-genotypering het mogelijk om prenatale dexamethasonbehandeling bij 46,XX-foetussen te overwegen voordat virilisatie optreedt. Deze tijdgevoelige interventie vereist een definitieve genotypering vroeg in het eerste trimester.

Andere conditions in de categorie endocriene

Alle voorwaarden →

Eén test. Een leven lang antwoorden.

Eén kit, bij u thuisbezorgd. Uw volledige genoom gesequencet volgens de klinische standaard die wordt gebruikt voor diagnostische beslissingen. Binnen 6–8 weken ontvangt u in uw Genome Manager rapporten die geschikt zijn voor gebruik door uw arts — permanent beschikbaar en bijgewerkt naarmate de wetenschap vordert.

Vanaf $ 449

Gratis verzending · Resultaten binnen 6–8 weken

Mijn Genome Test bestellen