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Informe de afecciones · Endocrino

Hiperplasia suprarrenal congénita

La secuenciación del genoma completo resuelve la región del pseudogén CYP21A2/CYP21A1P con la resolución alélica necesaria para distinguir las variantes patogénicas de las secuencias benignas del pseudogén. Este es el principal reto diagnóstico en la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC).

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es un trastorno endocrino hereditario causado por una deficiencia enzimática en la esteroidogénesis. Se caracteriza por insuficiencia suprarrenal y diversos grados de manifestaciones de hiper o hipoandrogenismo, en función del tipo y de la gravedad de la enfermedad.

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es un grupo de trastornos autosómicos recesivos de la esteroidogénesis suprarrenal. La forma más frecuente, el déficit de 21-hidroxilasa, representa más del 90 % de los casos y está causada por variantes patogénicas en el gen CYP21A2 (que codifica la esteroide 21-hidroxilasa), situado en el cromosoma 6p21.33. La 21-hidroxilasa es esencial para la síntesis de cortisol y aldosterona; su déficit provoca hiperplasia suprarrenal impulsada por la ACTH, exceso de andrógenos y un déficit variable de cortisol y de mineralocorticoides. En las formas clásicas, la HSC afecta aproximadamente a 1 de cada 14.000 a 1 de cada 18.000 recién nacidos en todo el mundo, con tasas mucho más altas en poblaciones genéticamente aisladas.

La HSC se presenta como un espectro clínico: la forma clásica grave con pérdida de sal causa crisis suprarrenal neonatal y virilización en lactantes 46,XX (genitales ambiguos); la forma clásica simple virilizante causa virilización con función mineralocorticoide conservada; y la forma no clásica (de inicio tardío) se manifiesta en la adolescencia o la edad adulta con signos de exceso de andrógenos, como acné, hirsutismo, irregularidad menstrual e infertilidad. La HSC no clásica tiene una frecuencia de portadores de aproximadamente 1 de cada 40 en las poblaciones judías asquenazíes y de 1 de cada 60-70 en la población general europea. El genotipo se correlaciona en líneas generales con el fenotipo: las variantes nulas (deleciones, sin sentido, cambio de pauta de lectura) causan la forma clásica con pérdida de sal; las variantes missense graves causan la forma clásica simple virilizante; y las variantes missense más leves (en particular p.Val282Leu) causan la HSC no clásica.

El principal reto diagnóstico molecular en la HSC es la arquitectura genómica del locus CYP21A2. El gen activo CYP21A2 se encuentra inmediatamente adyacente a un pseudogén inactivo, CYP21A1P, que comparte aproximadamente un 98 % de identidad de secuencia a nivel de nucleótidos. Esta alta homología provoca frecuentes eventos de conversión génica (transferencia de secuencias del pseudogén a la copia activa CYP21A2) y deleciones y duplicaciones grandes recurrentes mediadas por recombinación entre las dos secuencias muy similares. Los enfoques de secuenciación estándar que no abordan específicamente esta región pueden atribuir variantes del pseudogén al gen activo (falsos positivos) o pasar por alto por completo reordenamientos grandes, lo que lleva a errores diagnósticos.

El déficit de 21-hidroxilasa representa más del 90 % de los casos de HSC. Las formas más raras tienen cada una firmas bioquímicas distintas y requieren un estudio genético específico. Entre ellas se incluyen el déficit de 11-beta-hidroxilasa (CYP11B1), el déficit de 17-alfa-hidroxilasa (CYP17A1) y el déficit de 3-beta-HSD (HSD3B2).

Las 3 enfermedades que analizamos

Hiperplasia suprarrenal congénita

Autosómica recesiva

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es un trastorno endocrino hereditario causado por una deficiencia enzimática en la esteroidogénesis. Se caracteriza por insuficiencia suprarrenal y diversos grados de manifestaciones de hiper o hipoandrogenismo, en función del tipo y de la gravedad de la enfermedad.

Qué cambia un diagnóstico

Terapia sustitutiva con glucocorticoides (hidrocortisona en niños, prednisona/dexametasona en adultos); terapia sustitutiva con mineralocorticoides para la forma con pérdida de sal (fludrocortisona); adrenalectomía en casos de hiperandrogenismo grave resistente al tratamiento médico; protocolos de ajuste de dosis en situaciones de estrés

Genes analizados

También conocida como

adrenal hyperplasia; adrenal hyperplasia, congenital; adrenogenital disorder; adrenogenital syndrome; CAH; congenital adrenal gland hyperplasia

Incluye 12 subtipos relacionados ↓
  • classic congenital adrenal hyperplasia
  • classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency
  • classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency, salt wasting form
  • classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency, simple virilizing form
  • classic congenital lipoid adrenal hyperplasia due to STAR deficency
  • congenital adrenal hyperplasia due to 11-beta-hydroxylase deficiency
  • congenital adrenal hyperplasia due to 17-alpha-hydroxylase deficiency
  • congenital adrenal hyperplasia due to 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency
  • congenital adrenal hyperplasia due to cytochrome P450 oxidoreductase deficiency
  • congenital lipoid adrenal hyperplasia due to STAR deficency
  • non-classic congenital adrenal hyperplasia
  • non-classic congenital lipoid adrenal hyperplasia due to STAR deficency
MONDO:0018479Orphanet 418MedGen 7900

Deficiencia de CYP11A1

Autosómica recesiva

Insuficiencia suprarrenal congénita, en ocasiones con trastornos del desarrollo sexual en individuos 46,XY, causada por variantes en CYP11A1; puede parecerse a la hiperplasia suprarrenal congénita lipoide.

Genes analizados

También conocida como

adrenal insufficiency, congenital, with 46,XY SEX reversal, partial or complete; adrenal insufficiency, congenital, with 46XY sex reversal, partial or complete; cholesterol side-chain cleavage deficiency; p450scc deficiency; XY sex reversal-adrenal failure; XY sex reversal-adrenal failure syndrome

MONDO:0013400OMIM 613743Orphanet 168558MedGen 462405

Síndrome de Antley-Bixler con alteración de la esteroidogénesis (deficiencia de POR)

Autosómica recesiva

Deficiencia de citocromo P450 oxidorreductasa, que provoca defectos combinados de hormonas esteroideas, con o sin malformaciones esqueléticas.

Genes analizados

También conocida como

ABS1; Antley-Bixler syndrome with genital anomaly and disorder of steroidogenesis

MONDO:0008726OMIM 201750Orphanet 63269MedGen 461449

Por qué secuenciar el genoma completo

La estructura del pseudogén CYP21A2/CYP21A1P convierte este locus en uno de los más complejos técnicamente en genética clínica. Los paneles habituales de HSC no detectan los eventos de conversión génica ni los reordenamientos complejos que justifican las discrepancias entre genotipo y fenotipo.

La secuenciación convencional no distingue con fiabilidad CYP21A2 de su pseudogén casi idéntico

La secuenciación de lecturas cortas del locus CYP21A2 mediante enfoques de panel estándar es propensa a dos tipos de error: secuencias del pseudogén que se alinean con el gen activo CYP21A2 (generando variantes falsas positivas) y variantes verdaderas de CYP21A2 que se atribuyen al pseudogén (falsos negativos). La identidad de secuencia del 98 % entre CYP21A2 y CYP21A1P significa que las lecturas cortas no pueden asignarse de forma fiable a la copia génica correcta. Los enfoques de secuenciación de lecturas largas, cada vez más incorporados en los flujos de trabajo de secuenciación del genoma completo para loci complejos, pueden resolver la estructura de haplotipos de CYP21A2/CYP21A1P con la resolución alélica que no pueden ofrecer los paneles estándar de lecturas cortas. Esta distinción técnica es clínicamente crítica: un error diagnóstico en la HSC puede dar lugar a un tratamiento innecesario o a un diagnóstico no detectado en una afección potencialmente mortal.

El genotipado completo de CYP21A2 determina la urgencia del tratamiento neonatal y orienta el estudio de portadores en familias afectadas

En los programas de cribado neonatal que detectan niveles elevados de 17-hidroxiprogesterona, la genotipificación confirmatoria de CYP21A2 permite distinguir la HSC clásica con pérdida de sal (que requiere suplementación inmediata de sal y tratamiento esteroideo para prevenir la crisis suprarrenal) de las formas clásicas simples virilizantes o no clásicas. El genotipo específico (alelo nulo en heterocigosis compuesta frente a dos alelos leves) determina tanto la urgencia del inicio del tratamiento como la evolución clínica prevista. En familias con HSC conocida, el diagnóstico prenatal mediante biopsia de vellosidades coriónicas con genotipificación completa de CYP21A2 permite valorar el tratamiento prenatal con dexametasona en fetos 46,XX antes de que se produzca la virilización, una intervención sensible al tiempo que requiere una genotipificación definitiva al inicio del primer trimestre.

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