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Rapport sur les affections · Endocrinien

Hyperplasie congénitale des surrénales

Le séquençage du génome entier résout la région du pseudogène CYP21A2/CYP21A1P avec la résolution allélique nécessaire pour distinguer les variants pathogènes des séquences bénignes du pseudogène. Il s'agit du principal défi diagnostique de l'HCS (hyperplasie congénitale des surrénales).

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

L'hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) est un trouble endocrinien héréditaire causé par un déficit enzymatique de la stéroïdogenèse. Elle se caractérise par une insuffisance surrénalienne et des manifestations variables d'hyper- ou d'hypoandrogénie, selon le type et la gravité de la maladie.

L'hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) est un groupe de maladies autosomiques récessives de la stéroïdogenèse surrénalienne. La forme la plus fréquente, le déficit en 21-hydroxylase, représente plus de 90 % des cas et est causée par des variants pathogènes du gène CYP21A2 (codant la stéroïde 21-hydroxylase) situé sur le chromosome 6p21.33. La 21-hydroxylase est indispensable à la synthèse du cortisol et de l'aldostérone ; son déficit entraîne une hyperplasie surrénalienne induite par l'ACTH, un excès d'androgènes et une déficience variable en cortisol et en minéralocorticoïdes. L'HCS touche environ 1 nouveau-né sur 14 000 à 1 sur 18 000 dans le monde pour les formes classiques, avec des taux nettement plus élevés dans les populations génétiquement isolées.

L'HCS se présente sous forme d'un spectre clinique : la forme classique sévère avec perte de sel provoque une crise surrénalienne néonatale et une virilisation des nourrissons 46,XX (ambiguïté génitale) ; la forme classique virilisante simple provoque une virilisation avec une fonction minéralocorticoïde préservée ; et la forme non classique (à début tardif) se manifeste à l'adolescence ou à l'âge adulte par des signes d'excès d'androgènes tels que acné, hirsutisme, irrégularités menstruelles et infertilité. L'HCS non classique a une fréquence de porteurs d'environ 1 sur 40 dans les populations juives ashkénazes et de 1 sur 60 à 70 dans la population générale européenne. Le génotype est globalement corrélé au phénotype : les variants nuls (délétions, non-sens, décalages du cadre de lecture) provoquent la forme classique avec perte de sel ; les variants faux-sens sévères provoquent la forme virilisante simple ; et les variants faux-sens plus légers (en particulier p.Val282Leu) provoquent la forme non classique.

Le principal défi moléculaire diagnostique de l'HCS tient à l'architecture génomique du locus CYP21A2. Le gène actif CYP21A2 est situé immédiatement à côté d'un pseudogène inactif, CYP21A1P, qui partage environ 98 % d'identité de séquence au niveau nucléotidique. Cette forte homologie provoque fréquemment des événements de conversion génique (transfert de séquences du pseudogène vers la copie active CYP21A2) ainsi que des délétions et duplications récurrentes de grande taille, médiées par la recombinaison entre ces deux séquences très similaires. Les approches de séquençage standard qui ne traitent pas spécifiquement cette région peuvent attribuer des variants du pseudogène au gène actif (faux positifs) ou manquer totalement de grands réarrangements, conduisant à des erreurs diagnostiques.

Le déficit en 21-hydroxylase représente plus de 90 % des HCS. Les formes plus rares ont chacune des signatures biochimiques distinctes et nécessitent une évaluation génique spécifique. Il s'agit notamment du déficit en 11-bêta-hydroxylase (CYP11B1), du déficit en 17-alpha-hydroxylase (CYP17A1) et du déficit en 3-bêta-HSD (HSD3B2).

Les 3 maladies que nous analysons

Hyperplasie congénitale des surrénales

Autosomique récessif

L'hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) est un trouble endocrinien héréditaire causé par un déficit enzymatique de la stéroïdogenèse. Elle se caractérise par une insuffisance surrénalienne et des manifestations variables d'hyper- ou d'hypoandrogénie, selon le type et la gravité de la maladie.

Ce que change un diagnostic

Traitement substitutif par glucocorticoïdes (hydrocortisone chez l'enfant, prednisone/dexaméthasone chez l'adulte) ; traitement substitutif par minéralocorticoïdes en cas de perte de sel (fludrocortisone) ; surrénalectomie en cas d'hyperandrogénie sévère réfractaire au traitement médical ; protocoles d'adaptation des doses en situation de stress.

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

adrenal hyperplasia; adrenal hyperplasia, congenital; adrenogenital disorder; adrenogenital syndrome; CAH; congenital adrenal gland hyperplasia

Inclut 12 sous-types associés ↓
  • classic congenital adrenal hyperplasia
  • classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency
  • classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency, salt wasting form
  • classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency, simple virilizing form
  • classic congenital lipoid adrenal hyperplasia due to STAR deficency
  • congenital adrenal hyperplasia due to 11-beta-hydroxylase deficiency
  • congenital adrenal hyperplasia due to 17-alpha-hydroxylase deficiency
  • congenital adrenal hyperplasia due to 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency
  • congenital adrenal hyperplasia due to cytochrome P450 oxidoreductase deficiency
  • congenital lipoid adrenal hyperplasia due to STAR deficency
  • non-classic congenital adrenal hyperplasia
  • non-classic congenital lipoid adrenal hyperplasia due to STAR deficency
MONDO:0018479Orphanet 418MedGen 7900

Déficit en CYP11A1

Autosomique récessif

Insuffisance surrénalienne congénitale, parfois associée à des troubles du développement sexuel chez les individus 46,XY, causée par des variants de CYP11A1 ; elle peut ressembler à une hyperplasie surrénale congénitale lipoïde.

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

adrenal insufficiency, congenital, with 46,XY SEX reversal, partial or complete; adrenal insufficiency, congenital, with 46XY sex reversal, partial or complete; cholesterol side-chain cleavage deficiency; p450scc deficiency; XY sex reversal-adrenal failure; XY sex reversal-adrenal failure syndrome

MONDO:0013400OMIM 613743Orphanet 168558MedGen 462405

Syndrome d'Antley-Bixler avec troubles de la stéroïdogenèse (déficit en POR)

Autosomique récessif

Déficit en cytochrome P450 oxydoréductase, entraînant des déficits combinés en hormones stéroïdes, avec ou sans malformations squelettiques.

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

ABS1; Antley-Bixler syndrome with genital anomaly and disorder of steroidogenesis

MONDO:0008726OMIM 201750Orphanet 63269MedGen 461449

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

La structure du pseudogène CYP21A2/CYP21A1P fait de ce locus l'un des plus complexes à analyser en génétique clinique. Les panels standards pour l'HCS passent à côté des événements de conversion génique et des réarrangements complexes qui expliquent les discordances génotype-phénotype.

Le séquençage standard ne permet pas de distinguer avec certitude CYP21A2 de son pseudogène quasi identique

Le séquençage à lecture courte du locus CYP21A2 à l'aide des approches de panel standard est sujet à deux types d'erreurs : les séquences du pseudogène alignées sur le gène actif CYP21A2 (créant de faux variants positifs) et les véritables variants de CYP21A2 attribués au pseudogène (faux négatifs). L'identité de séquence de 98 % entre CYP21A2 et CYP21A1P signifie que les lectures courtes ne peuvent pas être systématiquement assignées à la bonne copie du gène. Les approches de séquençage à lecture longue, de plus en plus intégrées aux pipelines de séquençage du génome entier pour les locus complexes, permettent de résoudre la structure des haplotypes CYP21A2/CYP21A1P avec une résolution allélique que les panels à lecture courte standard ne peuvent pas offrir. Cette distinction technique est cliniquement cruciale : une erreur de diagnostic dans l'HCS peut conduire soit à un traitement inutile, soit à un diagnostic manqué d'une affection potentiellement mortelle.

Le génotypage complet de CYP21A2 détermine l'urgence du traitement néonatal et guide le dépistage des porteurs au sein des familles concernées

Dans les programmes de dépistage néonatal qui détectent une élévation de la 17-hydroxyprogestérone, le génotypage confirmatoire de CYP21A2 permet de distinguer l'HCS classique avec perte de sel (nécessitant une supplémentation immédiate en sel et un traitement stéroïdien pour prévenir une crise surrénalienne) des formes classiques virilisantes simples ou non classiques. Le génotype spécifique (allèle nul en hétérozygotie composite versus deux allèles légers) détermine à la fois l'urgence de la mise en route du traitement et l'évolution clinique prédite. Dans les familles connues d'HCS, le diagnostic prénatal par prélèvement de villosités choriales avec génotypage complet de CYP21A2 permet d'envisager un traitement prénatal par dexaméthasone chez les fœtus 46,XX avant l'apparition de la virilisation, une intervention sensible au facteur temps qui requiert un génotypage définitif dès le premier trimestre.

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