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질환 보고서 · 내분비

선천성 부신 과형성증

전장 유전체 염기서열 분석은 CYP21A2/CYP21A1P 유사유전자 영역을 대립유전자 수준으로 분석하여, 병원성 변이와 양성 유사유전자 서열을 구별할 수 있습니다. 이는 CAH 진단의 핵심 과제입니다.

질환 보고서는 해당 보고서가 다루는 질환을 일으키는 것으로 알려진 희귀 변이를 찾습니다.

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이 condition 정보

선천성 부신 과형성증(CAH)은 스테로이드 생성 효소 결핍으로 발생하는 유전성 내분비 질환으로, 부신 기능 저하와 질병의 유형 및 중증도에 따라 다양한 정도의 안드로겐 과다 또는 결핍 양상이 나타나는 것이 특징입니다.

선천성 부신과형성증(CAH)은 부신 스테로이드 생성 과정에 영향을 미치는 상염색체 열성 질환군입니다. 가장 흔한 형태인 21-수산화효소 결핍증은 전체 사례의 90% 이상을 차지하며, 6번 염색체 6p21.33 위치에 있는 CYP21A2 유전자(스테로이드 21-수산화효소를 암호화함)의 병원성 변이에 의해 발생합니다. 21-수산화효소는 코르티솔과 알도스테론 합성에 필수적이며, 이 효소가 결핍되면 ACTH에 의한 부신 과형성, 안드로겐 과다, 그리고 다양한 정도의 코르티솔 및 광질코르티코이드 결핍이 나타납니다. 고전형 CAH는 전 세계적으로 신생아 약 14,000명에서 18,000명당 1명꼴로 발생하며, 유전적으로 고립된 집단에서는 발생률이 훨씬 높습니다.

CAH는 임상적으로 연속적인 스펙트럼을 보입니다. 중증의 고전형 염분 소실형은 신생아기 부신 위기와 46,XX 영아의 남성화(모호한 외부 생식기)를 유발합니다. 고전형 단순 남성화형은 광질코르티코이드 기능이 유지된 상태에서 남성화를 보입니다. 비고전형(늦발성) CAH는 청소년기나 성인기에 여드름, 다모증, 월경 이상, 불임 등 안드로겐 과다의 징후와 함께 나타납니다. 비고전형 CAH의 보인자 빈도는 아슈케나지 유대인 집단에서 약 40명당 1명, 일반 유럽인 집단에서 약 60~70명당 1명입니다. 유전자형은 표현형과 대체로 연관됩니다. 무의미 변이(결실, 무의미 돌연변이, 틀이동 변이)는 고전형 염분 소실을, 중증 미스센스 변이는 단순 남성화형을, 그리고 비교적 경미한 미스센스 변이(특히 p.Val282Leu)는 비고전형 CAH를 유발합니다.

CAH의 분자진단에서 가장 큰 어려움은 CYP21A2 유전자좌의 게놈 구조입니다. 활성 유전자인 CYP21A2는 바로 옆에 비활성 위유전자인 CYP21A1P가 위치하며, 두 유전자는 염기서열 수준에서 약 98%의 상동성을 공유합니다. 이처럼 높은 상동성 때문에 유전자 전환(위유전자 서열이 활성 CYP21A2 사본으로 옮겨가는 현상)이 빈번하게 일어나며, 매우 유사한 두 서열 사이의 재조합으로 인해 대형 결실과 중복이 반복적으로 발생합니다. 이 부위를 특별히 고려하지 않는 일반적인 염기서열 분석 방법은 위유전자의 변이를 활성 유전자의 변이로 잘못 판정(위양성)하거나 대형 재배열을 완전히 놓칠 수 있으며, 이는 진단 오류로 이어질 수 있습니다.

21-수산화효소 결핍증은 CAH의 90% 이상을 차지합니다. 그보다 드문 형태들은 각각 고유한 생화학적 특징을 가지며 해당 유전자에 대한 별도의 검사가 필요합니다. 여기에는 11-베타-수산화효소 결핍증(CYP11B1), 17-알파-수산화효소 결핍증(CYP17A1), 3-베타-HSD 결핍증(HSD3B2)이 포함됩니다.

분석하는 3개 질환

선천성 부신 과형성증

상염색체 열성

선천성 부신 과형성증(CAH)은 스테로이드 생성 효소 결핍으로 발생하는 유전성 내분비 질환으로, 부신 기능 저하와 질병의 유형 및 중증도에 따라 다양한 정도의 안드로겐 과다 또는 결핍 양상이 나타나는 것이 특징입니다.

진단이 달라지는 점

글루코코르티코이드 보충요법(소아에서는 하이드로코르티손, 성인에서는 프레드니손/덱사메타손 사용); 염분 소실형에 대한 미네랄코르티코이드 보충요법(플루드로코르티손); 약물 치료에 반응하지 않는 중증 안드로겐 과다증에 대한 부신절제술; 스트레스 용량 투여 프로토콜

분석 유전자

다른 명칭

adrenal hyperplasia; adrenal hyperplasia, congenital; adrenogenital disorder; adrenogenital syndrome; CAH; congenital adrenal gland hyperplasia

관련 하위 유형 12개 포함 ↓
  • classic congenital adrenal hyperplasia
  • classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency
  • classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency, salt wasting form
  • classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency, simple virilizing form
  • classic congenital lipoid adrenal hyperplasia due to STAR deficency
  • congenital adrenal hyperplasia due to 11-beta-hydroxylase deficiency
  • congenital adrenal hyperplasia due to 17-alpha-hydroxylase deficiency
  • congenital adrenal hyperplasia due to 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency
  • congenital adrenal hyperplasia due to cytochrome P450 oxidoreductase deficiency
  • congenital lipoid adrenal hyperplasia due to STAR deficency
  • non-classic congenital adrenal hyperplasia
  • non-classic congenital lipoid adrenal hyperplasia due to STAR deficency
MONDO:0018479Orphanet 418MedGen 7900

CYP11A1 결핍증

상염색체 열성

CYP11A1 변이로 인해 발생하는 선천성 부신피질 기능부전으로, 46,XY 개체에서는 성 발달 이상이 함께 나타날 수 있습니다. 지질성 선천성 부신과형성증과 유사하게 나타날 수 있습니다.

분석 유전자

다른 명칭

adrenal insufficiency, congenital, with 46,XY SEX reversal, partial or complete; adrenal insufficiency, congenital, with 46XY sex reversal, partial or complete; cholesterol side-chain cleavage deficiency; p450scc deficiency; XY sex reversal-adrenal failure; XY sex reversal-adrenal failure syndrome

MONDO:0013400OMIM 613743Orphanet 168558MedGen 462405

스테로이드 생성 장애를 동반한 Antley-Bixler 증후군(POR 결핍)

상염색체 열성

시토크롬 P450 옥시도리덕타제 결핍증으로, 골격 기형의 동반 여부와 관계없이 복합 스테로이드 호르몬 결함을 유발합니다.

분석 유전자

다른 명칭

ABS1; Antley-Bixler syndrome with genital anomaly and disorder of steroidogenesis

MONDO:0008726OMIM 201750Orphanet 63269MedGen 461449

전장 유전체 시퀀싱이 필요한 이유

CYP21A2/CYP21A1P 유사유전자 구조 때문에 이 유전자좌는 임상 유전학에서 기술적으로 가장 까다로운 영역 중 하나입니다. 일반적인 CAH 패널은 유전자 전환과 복잡한 재배열을 놓쳐, 유전자형과 표현형이 맞지 않는 경우를 설명하지 못할 수 있습니다.

일반 시퀀싱으로는 CYP21A2와 그 거의 동일한 유사유전자를 안정적으로 구별할 수 없습니다.

표준 패널 방식으로 CYP21A2 유전자좌를 짧은 읽기(short-read) 염기서열 분석하면 두 가지 유형의 오류가 발생하기 쉽습니다. 하나는 유사유전자 서열이 활성 CYP21A2 유전자에 매핑되어 위양성 변이가 만들어지는 경우이고, 다른 하나는 실제 CYP21A2 변이가 유사유전자의 변이로 잘못 귀속되는 위음성입니다. CYP21A2와 CYP21A1P 사이의 98% 서열 동일성 때문에 짧은 읽기는 올바른 유전자 사본에 일관되게 배정되기 어렵습니다. 복잡한 유전자좌를 위해 전장 유전체 분석 파이프라인에 점점 더 많이 도입되고 있는 긴 읽기(long-read) 염기서열 분석은 CYP21A2/CYP21A1P의 반수체형(haplotype) 구조를 대립유전자 수준에서 해석할 수 있으며, 이는 표준 짧은 읽기 패널로는 제공할 수 없는 분해능입니다. 이러한 기술적 차이는 임상적으로 매우 중요합니다. CAH에서 진단 오류는 생명을 위협할 수 있는 질환에 대해 불필요한 치료를 하거나 진단을 놓치는 결과로 이어질 수 있기 때문입니다.

CYP21A2 유전자형을 완전히 분석하면 신생아 치료의 시급성을 판단할 수 있고, 가족 내 보인자 검사의 방향을 정할 수 있습니다.

17-하이드록시프로게스테론 상승을 감지하는 신생아 선별검사 프로그램에서, 확진을 위한 CYP21A2 유전자형 분석은 고전형 염분 소실 CAH(부신 위기를 예방하기 위해 즉각적인 염분 보충과 스테로이드 치료가 필요함)를 단순 남성화형이나 비고전형과 구별해 줍니다. 구체적인 유전자형(무의미 대립유전자의 복합 이형접합 대 두 개의 경미한 대립유전자)에 따라 치료를 시작해야 하는 긴급성과 예상되는 임상 경과가 결정됩니다. 기존에 CAH 가족력이 있는 경우, 절모막 융모 채취를 통한 출생 전 진단과 CYP21A2 전체 유전자형 분석을 함께 시행하면, 남성화가 나타나기 전에 46,XX 태아에 대한 출생 전 덱사메타손 치료를 고려할 수 있습니다. 이는 임신 초기 3개월 내에 확정적인 유전자형 분석이 필요한 시간 민감적 중재입니다.

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