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Informe de afecciones · Gastrointestinal

Síndrome de Alagille

La secuenciación del genoma completo evalúa tanto JAG1 como NOTCH2 (incluidas las grandes deleciones presentes en el 7 % de los casos de JAG1), lo que proporciona un diagnóstico molecular que los paneles estándar basados únicamente en secuenciación pueden pasar por alto.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Trastorno genético poco frecuente caracterizado por anomalías en múltiples órganos y sistemas, incluidos el hígado (a menudo debido a la escasez de conductos biliares), el corazón, los ojos y el esqueleto.

El síndrome de Alagille (ALGS) es un trastorno multisistémico de herencia autosómica dominante causado por variantes patogénicas en JAG1 (~97 % de los casos, cromosoma 20p12.2) o en NOTCH2 (~2-3 %, cromosoma 1p12). JAG1 codifica un ligando de la vía de señalización Notch, fundamental para la determinación del destino celular durante el desarrollo embrionario de los conductos biliares, el corazón, los vasos sanguíneos, el esqueleto y los ojos. Se han descrito más de 600 variantes patogénicas diferentes en JAG1, entre ellas variantes missense, nonsense, frameshift, variantes en sitios de corte (splicing) y deleciones de todo el gen o de varios exones (~7 % de los casos). El ALGS afecta aproximadamente a 1 de cada 30.000-50.000 nacidos vivos.

Las características cardinales son la escasez de conductos biliares (colestasis intrahepática con prurito intenso, ictericia y xantomas), los defectos cardíacos congénitos (estenosis pulmonar periférica en ~90 %, defectos cardíacos complejos en ~15 %), las vértebras en mariposa en las radiografías de columna, el embriotoxon posterior en la exploración oftalmológica y un aspecto facial característico (frente prominente, mentón puntiagudo, ojos hundidos). La gravedad clínica es muy variable, incluso dentro de una misma familia que porta la misma variante de JAG1, y abarca desde una afectación hepática subclínica hasta insuficiencia hepática que requiere trasplante en aproximadamente el 15-20 % de los pacientes.

Maralixibat (Livmarli), un inhibidor del transportador ileal de ácidos biliares (IBAT), recibió la aprobación de la FDA en 2021 para el tratamiento del prurito colestásico en pacientes con síndrome de Alagille de 1 año de edad o más. Reduce los niveles séricos de ácidos biliares y mejora de forma significativa el prurito debilitante que afecta a la calidad de vida. Odevixibat (Bylvay) está aprobado para la colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC) y se encuentra en investigación para el ALGS. El trasplante hepático sigue siendo necesario para los pacientes con insuficiencia hepática progresiva o prurito intratable a pesar del tratamiento médico.

Aproximadamente el 50-70 % de los casos de ALGS son de novo; los progenitores no están afectados. Sin embargo, debido a la expresividad variable, los progenitores aparentemente no afectados deben evaluarse por si presentan signos sutiles (embriotoxon posterior, vértebras en mariposa) antes de concluir que el caso es de novo.

La enfermedad que analizamos

Autosómica dominante

El síndrome de Alagille (ALGS) se caracteriza de forma variable por colestasis crónica debida a la escasez de conductos biliares intrahepáticos, estenosis de la arteria pulmonar periférica, anomalías en la segmentación vertebral, rasgos faciales característicos, embriotoxon posterior o anomalías del segmento anterior del ojo, retinopatía pigmentaria y displasia renal.

Qué cambia un diagnóstico

Maralixibat (Livmarli, FDA 2021) para el prurito colestásico; ácido ursodesoxicólico; suplementación con vitaminas liposolubles; trasplante hepático en caso de insuficiencia hepática progresiva; cirugía cardíaca para cardiopatías complejas

Genes analizados

También conocida como

Alagille-Watson syndrome; Arteriohepatic dysplasia; Cardiovertebral syndrome; hepatic ductular hypoplasia; Hepatofacioneurocardiovertebral syndrome; paucity of interlobular bile ducts; syndromic bile duct paucity; Watson-Miller syndrome

Incluye 3 subtipos relacionados ↓
  • Alagille syndrome due to 20p12 microdeletion
  • Alagille syndrome due to a JAG1 point mutation
  • Alagille syndrome due to a NOTCH2 point mutation
MONDO:0007318Orphanet 52MedGen 39014

Por qué secuenciar el genoma completo

Las deleciones completas del gen JAG1 representan el 7 % de los casos de síndrome de Alagille y no se detectan mediante paneles de secuenciación de exones. La secuenciación del genoma completo detecta tanto variantes de secuencia como reordenamientos estructurales en una sola prueba.

El 7 % de los alelos patogénicos de JAG1 son deleciones del gen completo o de múltiples exones, indetectables mediante secuenciación estándar

Aproximadamente el 7 % de los pacientes con síndrome de Alagille presentan deleciones grandes en JAG1, que van desde la deleción de un solo exón hasta la deleción de todo el gen, y en ocasiones se extienden a genes adyacentes. La secuenciación Sanger estándar y los paneles NGS limitados a exones no detectan los cambios en el número de copias, por lo que en estos pacientes devuelven un resultado falso negativo. Cuando un paciente cumple los criterios clínicos de ALGS pero la secuenciación de JAG1 es negativa, deben solicitarse por separado MLPA o un microarray cromosómico. La secuenciación del genoma completo detecta, a partir de los mismos datos, tanto las variantes de secuencia como las variantes de número de copias, lo que elimina esta brecha diagnóstica y el retraso asociado.

El diagnóstico molecular permite planificar la vigilancia cardíaca: el 15 % de los pacientes con ALGS presenta defectos cardíacos complejos que requieren intervención

Aunque la estenosis pulmonar periférica (presente en aproximadamente el 90 % de los pacientes con ALGS) es en general benigna y a menudo se resuelve con el crecimiento, aproximadamente el 15 % de los pacientes con ALGS presenta defectos cardíacos congénitos complejos (tetralogía de Fallot, atresia pulmonar, comunicaciones interventriculares) que requieren intervención quirúrgica. La evaluación cardiaca es el estándar de atención para todos los pacientes con ALGS de nuevo diagnóstico. La confirmación molecular en un lactante con colestasis neonatal desencadena un estudio cardiaco completo antes de que el defecto cardíaco se manifieste clínicamente. Sin diagnóstico molecular, los lactantes con colestasis podrían evaluarse únicamente para detectar enfermedad biliar, pasando por alto una patología cardíaca concurrente.

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