Ga naar de inhoud
Gebruik uw HSA- of FSA-tegoed

Aandoeningenrapport · Gastro-intestinaal

Alagille-syndroom

Met whole genome sequencing worden zowel JAG1 als NOTCH2 onderzocht (inclusief de grote deleties die goed zijn voor 7% van de JAG1-gevallen), waardoor een moleculaire diagnose mogelijk wordt die bij standaard panels die alleen sequencing gebruiken soms gemist wordt.

Een aandoeningenrapport zoekt naar zeldzame varianten waarvan bekend is dat ze de aandoeningen veroorzaken die het omvat.

Inbegrepen bij elk testpakket

Vanaf $ 449Gratis verzending · Resultaten binnen 6–8 weken

Mijn Genome Test bestellen

Over deze condition

Een zeldzame erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door afwijkingen in meerdere orgaansystemen, waaronder de lever (vaak door een tekort aan galgangen), het hart, de ogen en het skelet.

Het Alagille-syndroom (ALGS) is een autosomaal dominant multisysteemziekte die wordt veroorzaakt door pathogene varianten in JAG1 (bij ongeveer 97% van de gevallen, chromosoom 20p12.2) of NOTCH2 (bij ongeveer 2-3%, chromosoom 1p12). JAG1 codeert voor een ligand in de Notch-signaleringsroute, die essentieel is voor de celbestemming tijdens de embryonale ontwikkeling van galwegen, hart, vaatstelsel, skelet en ogen. Er zijn meer dan 600 verschillende pathogene varianten in JAG1 beschreven, waaronder missense-, nonsense-, frameshift- en splitsingsplaatsvarianten, en deleties van het hele gen of van meerdere exonen (bij ongeveer 7% van de gevallen). ALGS treft ongeveer 1 op 30.000-50.000 geboorten.

De kenmerkende symptomen zijn een tekort aan galgangen (intrahepatische cholestase met ernstige jeuk, geelzucht en xanthomen), aangeboren hartafwijkingen (perifere pulmonaalklepstenose bij ongeveer 90%, complexe hartafwijkingen bij ongeveer 15%), vlinderwervels op röntgenfoto's van de wervelkolom, posterior embryotoxon bij oogheelkundig onderzoek, en een karakteristiek gezicht (uitstekend voorhoofd, puntige kin, diep weggezakte ogen). De ernst van de klinische verschijnselen varieert sterk, zelfs binnen dezelfde familie met exact dezelfde JAG1-variant, van lichte leverbetrokkenheid zonder klachten tot leverfalen waarvoor bij ongeveer 15-20% van de patiënten een levertransplantatie nodig is.

Maralixibat (Livmarli), een remmer van de ileale galzuurtransporter (IBAT), werd in 2021 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van cholestatische jeuk bij patiënten met het Alagille-syndroom vanaf 1 jaar. Het verlaagt de galzuurspiegels in het bloed en verbetert de belastende jeuk, die de kwaliteit van leven aantast, aanzienlijk. Odevixibat (Bylvay) is goedgekeurd voor progressieve familiaire intrahepatische cholestase (PFIC) en wordt onderzocht voor ALGS. Levertransplantatie blijft nodig voor patiënten met progressief leverfalen of therapieresistente jeuk ondanks medicamenteuze behandeling.

Bij ongeveer 50-70% van de ALGS-gevallen ontstaat de aandoening de novo; de ouders zijn dan niet aangedaan. Vanwege de variabele expressiviteit moeten ouders die schijnbaar gezond zijn echter worden onderzocht op subtiele kenmerken (posterior embryotoxon, vlinderwervels) voordat de conclusie de novo wordt getrokken.

De aandoening die we analyseren

Autosomaal dominant

Het Alagille-syndroom (AGS) wordt wisselend gekenmerkt door chronische cholestase als gevolg van een tekort aan intrahepatische galgangen, perifere stenose van de longslagader, afwijkingen in de segmentatie van de wervels, kenmerkende gelaatstrekken, posterior embryotoxon/afwijkingen van het voorste oogsegment, pigmentaire retinopathie en dysplastische nieren.

Wat een diagnose verandert

Maralixibat (Livmarli, FDA 2021) bij cholestatische jeuk; ursodeoxycholzuur; suppletie van in vet oplosbare vitamines; levertransplantatie bij progressief leverfalen; hartchirurgie bij complexe hartafwijkingen

Geanalyseerde genen

Ook bekend als

Alagille-Watson syndrome; Arteriohepatic dysplasia; Cardiovertebral syndrome; hepatic ductular hypoplasia; Hepatofacioneurocardiovertebral syndrome; paucity of interlobular bile ducts; syndromic bile duct paucity; Watson-Miller syndrome

Bevat 3 gerelateerde subtypen ↓
  • Alagille syndrome due to 20p12 microdeletion
  • Alagille syndrome due to a JAG1 point mutation
  • Alagille syndrome due to a NOTCH2 point mutation
MONDO:0007318Orphanet 52MedGen 39014

Waarom volledige genoomsequencing

Volledige deleties van het JAG1-gen zijn goed voor 7% van de gevallen van het Alagille-syndroom en worden niet gevonden door panels die alleen exonsequencing gebruiken. Whole genome sequencing detecteert zowel sequentievarianten als structurele herschikkingen in één test.

7% van de pathogene JAG1-allelen bestaat uit deleties van het hele gen of van meerdere exonen, die onzichtbaar zijn bij standaard sequencing

Ongeveer 7% van de patiënten met het Alagille-syndroom heeft grote deleties in JAG1, variërend van deleties van één exon tot deleties van het hele gen, soms met uitbreiding naar naburige genen. Standaard Sanger-sequencing of NGS-panels die alleen exonen analyseren, detecteren geen kopieaantalveranderingen, waardoor bij deze patiënten een vals-negatief resultaat ontstaat. Wanneer een patiënt aan de klinische criteria voor ALGS voldoet maar de sequencing van JAG1 negatief is, moeten MLPA of een chromosomale microarray apart worden aangevraagd. Whole genome sequencing detecteert zowel sequentievarianten als kopieaantalvarianten uit dezelfde data, waardoor deze diagnostische leemte en de bijbehorende vertraging worden voorkomen.

Moleculaire diagnose maakt een gerichte hartcontrole mogelijk: 15% van de ALGS-patiënten heeft complexe hartafwijkingen die een ingreep vereisen

Hoewel perifere pulmonaalklepstenose (aanwezig bij ongeveer 90% van de ALGS-patiënten) over het algemeen goedaardig is en vaak verdwijnt naarmate het kind groeit, heeft ongeveer 15% van de ALGS-patiënten complexe aangeboren hartafwijkingen (tetralogie van Fallot, pulmonaalatresie, ventrikelseptumdefecten) die chirurgisch moeten worden behandeld. Een hartonderzoek is standaardzorg voor alle nieuw gediagnosticeerde ALGS-patiënten. Moleculaire bevestiging bij een zuigeling met neonatale cholestase leidt tot een volledig cardiaal onderzoek voordat de hartafwijking klinisch zichtbaar wordt. Zonder moleculaire diagnose kunnen zuigelingen met cholestase uitsluitend op galwegaandoeningen worden onderzocht, waarbij een gelijktijdige hartafwijking over het hoofd wordt gezien.

Andere conditions in de categorie gastro-intestinaal

Alle voorwaarden →

Eén test. Een leven lang antwoorden.

Eén kit, bij u thuisbezorgd. Uw volledige genoom gesequencet volgens de klinische standaard die wordt gebruikt voor diagnostische beslissingen. Binnen 6–8 weken ontvangt u in uw Genome Manager rapporten die geschikt zijn voor gebruik door uw arts — permanent beschikbaar en bijgewerkt naarmate de wetenschap vordert.

Vanaf $ 449

Gratis verzending · Resultaten binnen 6–8 weken

Mijn Genome Test bestellen