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Rapporto sulle condizioni · Gastrointestinale

Sindrome di Alagille

Il sequenziamento dell'intero genoma valuta sia JAG1 che NOTCH2 (comprese le grandi delezioni che rappresentano il 7% dei casi legati a JAG1), fornendo la diagnosi molecolare che i pannelli basati sul solo sequenziamento standard potrebbero non individuare.

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Informazioni su questo condition

Una rara malattia genetica caratterizzata da anomalie a carico di molteplici organi e apparati, tra cui fegato (spesso dovute a una scarsità dei dotti biliari), cuore, occhi e scheletro.

La sindrome di Alagille (ALGS) è un disturbo multisistemico autosomico dominante causato da varianti patogenetiche in JAG1 (~97% dei casi, cromosoma 20p12.2) o in NOTCH2 (~2-3%, cromosoma 1p12). JAG1 codifica per un ligando della via di segnalazione Notch, essenziale per la determinazione del destino cellulare durante lo sviluppo embrionale di dotti biliari, cuore, sistema vascolare, scheletro e occhi. Sono state descritte oltre 600 diverse varianti patogenetiche di JAG1, tra cui missenso, nonsenso, frameshift, varianti del sito di splicing e delezioni dell'intero gene o di più esoni (~7% dei casi). La ALGS colpisce circa 1 nascita su 30.000-50.000.

Le caratteristiche principali sono la paucità dei dotti biliari (colestasi intraepatica con prurito grave, ittero e xantomi), malformazioni cardiache congenite (stenosi polmonare periferica in ~90%, difetti cardiaci complessi in ~15%), vertebre a farfalla alla radiografia della colonna vertebrale, embriotossone posteriore all'esame oftalmologico e un aspetto facciale caratteristico (fronte prominente, mento appuntito, occhi incavati). La gravità clinica è molto variabile, anche all'interno della stessa famiglia con la medesima variante di JAG1, e va dal coinvolgimento epatico subclinico all'insufficienza epatica che richiede il trapianto in circa il 15-20% dei pazienti.

Maralixibat (Livmarli), un inibitore del trasportatore ileale degli acidi biliari (IBAT), è stato approvato dalla FDA nel 2021 per il trattamento del prurito colestatico nei pazienti con sindrome di Alagille di età pari o superiore a 1 anno. Riduce i livelli sierici di acidi biliari e migliora in modo significativo il prurito invalidante che compromette la qualità della vita. Odevixibat (Bylvay) è approvato per la colestasi intraepatica familiare progressiva (PFIC) ed è in fase di studio per la ALGS. Il trapianto di fegato resta necessario per i pazienti con insufficienza epatica progressiva o prurito refrattario nonostante la terapia medica.

Circa il 50-70% dei casi di ALGS è de novo; i genitori non sono affetti. Tuttavia, a causa dell'espressività variabile, i genitori apparentemente non affetti dovrebbero essere valutati per segni lievi (embriotossone posteriore, vertebre a farfalla) prima di concludere che la mutazione sia de novo.

La patologia che analizziamo

Autosomica dominante

La sindrome di Alagille (AGS) è variabilmente caratterizzata da colestasi cronica dovuta a scarsità dei dotti biliari intraepatici, stenosi periferica dell'arteria polmonare, anomalie di segmentazione vertebrale, facies caratteristica, embriotoxon posteriore/anomalie del segmento anteriore dell'occhio, retinopatia pigmentaria e displasia renale.

Cosa cambia con una diagnosi

Maralixibat (Livmarli, approvato da FDA nel 2021) per il prurito colestatico; acido ursodesossicolico; integrazione di vitamine liposolubili; trapianto di fegato per l'insufficienza epatica progressiva; chirurgia cardiaca per difetti cardiaci complessi

Geni analizzati

Conosciuto anche come

Alagille-Watson syndrome; Arteriohepatic dysplasia; Cardiovertebral syndrome; hepatic ductular hypoplasia; Hepatofacioneurocardiovertebral syndrome; paucity of interlobular bile ducts; syndromic bile duct paucity; Watson-Miller syndrome

Include 3 sottotipi correlati ↓
  • Alagille syndrome due to 20p12 microdeletion
  • Alagille syndrome due to a JAG1 point mutation
  • Alagille syndrome due to a NOTCH2 point mutation
MONDO:0007318Orphanet 52MedGen 39014

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

Le delezioni dell'intero gene JAG1 sono responsabili del 7% dei casi di sindrome di Alagille e non vengono rilevate dai pannelli di sequenziamento esonico. Il sequenziamento dell'intero genoma individua sia le varianti di sequenza che i riarrangiamenti strutturali in un unico test.

Il 7% degli alleli patogenetici di JAG1 è costituito da delezioni dell'intero gene o di più esoni, non visibili con il sequenziamento standard

Circa il 7% dei pazienti con sindrome di Alagille presenta ampie delezioni di JAG1, che vanno da un singolo esone all'intero gene e talvolta si estendono ai geni adiacenti. Il sequenziamento Sanger standard o i pannelli NGS limitati agli esoni non rilevano le variazioni del numero di copie, producendo un risultato falso negativo in questi pazienti. Quando un paziente soddisfa i criteri clinici per la ALGS ma il sequenziamento di JAG1 è negativo, è necessario richiedere separatamente la MLPA o la microarray cromosomica. Il sequenziamento dell'intero genoma rileva sia le varianti di sequenza sia le varianti del numero di copie dagli stessi dati, eliminando questa lacuna diagnostica e il relativo ritardo.

La diagnosi molecolare consente di pianificare la sorveglianza cardiaca: il 15% dei pazienti con ALGS presenta difetti cardiaci complessi che richiedono un intervento

Sebbene la stenosi polmonare periferica (presente in ~90% dei pazienti con ALGS) sia generalmente benigna e spesso regredisca con la crescita, circa il 15% dei pazienti con ALGS presenta difetti cardiaci congeniti complessi (tetralogia di Fallot, atresia polmonare, difetti del setto ventricolare) che richiedono un intervento chirurgico. La valutazione cardiaca è lo standard di cura per tutti i pazienti con ALGS di nuova diagnosi. La conferma molecolare in un neonato con colestasi neonatale innesca un iter cardiaco completo prima che il difetto cardiaco si manifesti clinicamente. In assenza di diagnosi molecolare, i neonati con colestasi possono essere valutati solo per la patologia biliare, con il rischio di non rilevare una concomitante patologia cardiaca.

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