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Informe de afecciones · Gastrointestinal

Enfermedad de Crohn

La secuenciación del genoma completo revela el panorama completo de la susceptibilidad genética a la enfermedad inflamatoria intestinal, identificando variantes en NOD2 e IL23R que predicen la gravedad de la enfermedad y la respuesta terapéutica.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Una enfermedad inflamatoria intestinal crónica que puede afectar a cualquier parte del tracto digestivo y provocar síntomas como dolor abdominal, diarrea intensa, fatiga y pérdida de peso.

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que incluye la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa, se caracteriza por una inflamación intestinal crónica que provoca dolor abdominal, diarrea, sangre en las heces, pérdida de peso y posibles complicaciones, como estenosis, fístulas y cáncer colorrectal. La prevalencia de la enfermedad de Crohn es de aproximadamente 1 de cada 1.000 personas en los países desarrollados, con una incidencia mayor en pacientes jóvenes (el pico de aparición se sitúa entre los 15 y los 35 años). La contribución genética es considerable: la heredabilidad se estima entre el 50 % y el 80 %, y en este campo se han identificado más de 200 loci de GWAS asociados a la EII. El primer gen de susceptibilidad a la enfermedad de Crohn identificado fue NOD2/CARD15, en 2001, un descubrimiento clave que abrió el campo a la comprensión de la disfunción del sistema inmunitario innato en la EC. NOD2 codifica un receptor intracelular de reconocimiento de patrones que detecta el dipéptido muramílico (MDP) bacteriano, lo que desencadena la señalización de NF-κB y la respuesta inflamatoria. Tres variantes comunes de NOD2 (R702W, G908R, 1007fs) explican aproximadamente entre el 15 % y el 20 % del riesgo poblacional atribuible en pacientes con enfermedad de Crohn de ascendencia europea.

Las variantes homocigotas o heterocigotas compuestas de NOD2 confieren un riesgo de enfermedad de Crohn aproximadamente entre 20 y 40 veces superior al de los no portadores. Las variantes de NOD2 con pérdida de función alteran la detección del MDP y reducen las respuestas inflamatorias frente a las bacterias, lo que, paradójicamente, aumenta el riesgo de enfermedad al impedir una contención adecuada de las bacterias y favorecer la expansión disbiótica de la flora patógena. Este mecanismo contraintuitivo (¿por qué una respuesta inmunitaria reducida provocaría inflamación?) se comprende hoy en el contexto de la disbiosis y la disfunción de la barrera. IL23R codifica el receptor de la interleucina 23, implicado en la diferenciación del linaje Th17; la variante protectora rs11209026 (R381Q) reduce en realidad la polarización Th17, lo que sugiere que la hiperactivación del eje IL-23/Th17 impulsa la EII. Este descubrimiento condujo directamente al desarrollo de tratamientos: los inhibidores de la vía de la IL-23 (ustekinumab, risankizumab, guselkumab) están actualmente aprobados para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, y producen respuestas clínicas notables en subgrupos de pacientes.

La genotipificación de NOD2 aporta información pronóstica sobre la evolución de la enfermedad: los portadores homocigotos de NOD2 suelen desarrollar la enfermedad a una edad más temprana, con una afectación colónica más extensa y tasas más elevadas de complicaciones, como estenosis y fístulas. Los portadores de la variante protectora de IL23R predicen una mejor respuesta a los inhibidores de la IL-23, lo que sugiere que la futura predicción farmacogenómica podría orientar la selección del tratamiento. La comprensión genética de la EII ha impulsado principalmente el desarrollo de fármacos y no ha modificado de forma sustancial el manejo de cada paciente; el descubrimiento clave de que las variantes de IL23R eran protectoras condujo directamente a ustekinumab, risankizumab y guselkumab, tratamientos ya aprobados que benefician a la población más amplia de pacientes con EII. Comprender la base genética de la EII está cambiando la perspectiva clínica, que pasa de considerarla principalmente un trastorno gastrointestinal a reconocer sus profundas raíces inmunitarias.

La enfermedad que analizamos

Un trastorno gastrointestinal caracterizado por una inflamación crónica que afecta a todas las capas de la pared intestinal, granulomas no caseificantes en la pared intestinal y en los ganglios linfáticos regionales, y fibrosis transmural. La enfermedad de Crohn suele afectar con mayor frecuencia al íleon terminal; el colon es la segunda localización más común.

Qué cambia un diagnóstico

Inhibidores del TNF-α (biológicos), inhibidores de la IL-23, inmunosupresores, mesalazina, modificación de la dieta, cirugía (resección en caso de complicaciones)

También conocida como

Crohn's disease; Crohn's disease of large bowel; paediatric Crohn's disease; pediatric Crohn's disease; regional enteritis

Incluye 11 subtipos relacionados ↓
  • Crohn disease of the esophagus
  • Crohn ileitis
  • Crohn jejunitis
  • Crohn jejunoileitis
  • Crohn's colitis
  • gastroduodenal Crohn disease
  • ileocolitis
  • oral Crohn disease
  • pediatric Crohn disease
  • perianal Crohn disease
  • small bowel Crohn disease
MONDO:0005011Orphanet 206MedGen 3664

Por qué secuenciar el genoma completo

Las pruebas genéticas no son un procedimiento habitual para el diagnóstico de la EII; sin embargo, la secuenciación del genoma completo (WGS) abarca más de 200 loci relevantes para un perfil de riesgo genético completo y para estimar la evolución de la enfermedad.

La EII involucra a más de 200 loci genéticos, cada uno con un efecto individual pequeño

La contribución genética a la EII se distribuye entre más de 200 loci de GWAS, cada uno con efectos individuales pequeños. Los paneles genéticos estándar no analizan esta arquitectura poligénica. La genotipificación de NOD2 se realiza a veces para una valoración pronóstica, pero no es rutinaria en el diagnóstico de la EII, que se basa en la endoscopia, la histología y la radiografía. Las pruebas genéticas no sustituyen al diagnóstico clínico. Sin embargo, la secuenciación del genoma completo proporciona los datos de variantes de GWAS necesarios para el cálculo futuro de puntuaciones de riesgo poligénico, lo que permitirá una evaluación individualizada del riesgo genético que, en última instancia, podría orientar la intensidad del tratamiento, predecir la gravedad de la enfermedad y facilitar el cribado familiar.

Las variantes en NOD2 predicen el curso de la enfermedad y las oportunidades terapéuticas

La genotipificación de NOD2 identifica a los pacientes de alto riesgo con probabilidad de desarrollar una enfermedad de aparición temprana, extensa y con complicaciones. Estos pacientes se beneficiarán de un tratamiento inicial más intensivo y de un seguimiento más estrecho para detectar la formación de estenosis y fístulas. Las variantes genéticas de IL23R permiten identificar a los pacientes con probabilidad de responder a los inhibidores de la IL-23; ustekinumab, risankizumab y guselkumab están aprobados actualmente para la enfermedad de Crohn y producen respuestas notables en subgrupos genéticamente susceptibles. Una evaluación genética completa mediante WGS establece una base de referencia para la utilidad clínica futura: a medida que los modelos de riesgo poligénico maduren y se validen clínicamente, los pacientes con datos genéticos registrados podrán beneficiarse de nuevas recomendaciones terapéuticas basadas en su perfil genético individual.

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