Treceți la conținut
Economisiți 10% de Halloween: secvențierea întregului genom

Raport despre afecțiuni · Gastrointestinal

Sindromul Alagille

Secvențierea genomului întreg analizează atât JAG1, cât și NOTCH2 (inclusiv delețiile extinse care reprezintă 7% din cazurile cu JAG1), oferind diagnosticul molecular pe care paneluri de secvențiere standard îl pot omite.

Un raport despre afecțiuni caută variante rare despre care se știe că provoacă afecțiunile pe care le acoperă.

Inclus cu fiecare kit

De la 449 $Livrare gratuită · Rezultate în 6–8 săptămâni

Comandați Genome Test-ul meu

Despre acest condition

O tulburare genetică rară, caracterizată prin defecte ale mai multor sisteme de organe, inclusiv ficatul (adesea din cauza lipsei canalelor biliare), inima, ochii și scheletul.

Sindromul Alagille (ALGS) este o tulburare multisistemică autozomal dominantă, cauzată de variante patogene ale genei JAG1 (~97% din cazuri, cromozomul 20p12.2) sau ale genei NOTCH2 (~2-3%, cromozomul 1p12). JAG1 codifică un ligand din calea de semnalizare Notch, esențială pentru determinarea destinului celular în timpul dezvoltării embrionare a căilor biliare, inimii, sistemului vascular, scheletului și ochilor. Au fost raportate peste 600 de variante patogene diferite ale JAG1, incluzând variante missense, nonsens, cu decalaj de cadru (frameshift), variante ale locurilor de splicing, precum și delecții ale întregii gene sau ale mai multor exoni (~7% din cazuri). ALGS afectează aproximativ 1 din 30.000–50.000 de nașteri.

Trăsăturile principale sunt raritatea canalelor biliare (colestază intrahepatică cu prurit sever, icter și xantoame), defectele cardiace congenitale (stenoza pulmonară periferică la ~90%, defecte cardiace complexe la ~15%), vertebrele în fluture la radiografia coloanei vertebrale, embriotoxonul posterior la examenul oftalmologic și un aspect facial caracteristic (frunte proeminentă, bărbie ascuțită, ochi adânc înfundați). Severitatea clinică este extrem de variabilă, chiar și în cadrul aceleiași familii care poartă aceeași variantă a JAG1, variind de la afectare hepatică subclinică până la insuficiență hepatică ce necesită transplant la aproximativ 15–20% dintre pacienți.

Maralixibat (Livmarli), un inhibitor al transportorului ileal al acizilor biliari (IBAT), a fost aprobat de FDA în 2021 pentru tratamentul pruritului colestatic la pacienții cu sindrom Alagille în vârstă de 1 an sau mai mult. Acesta reduce nivelurile serice ale acizilor biliari și ameliorează semnificativ pruritul invalidant, care afectează calitatea vieții. Odevixibat (Bylvay) este aprobat pentru colestaza intrahepatică familială progresivă (PFIC) și este în curs de investigare pentru ALGS. Transplantul hepatic rămâne necesar pentru pacienții cu insuficiență hepatică progresivă sau cu prurit intractabil în ciuda tratamentului medical.

Aproximativ 50–70% dintre cazurile de ALGS sunt de novo; părinții nu sunt afectați. Totuși, din cauza expresivității variabile, părinții aparent neafectați ar trebui evaluați pentru semne discrete (embriotoxon posterior, vertebre în fluture) înainte de a se concluziona statutul de novo.

Afecțiunea pe care o analizăm

Autozomal dominantă

Sindromul Alagille (AGS) se caracterizează, în grade variabile, prin colestază cronică din cauza lipsei canalelor biliare intrahepatice, stenoză a arterelor pulmonare periferice, anomalii de segmentare a vertebrelor, facies caracteristic, embriotoxon posterior/anomalii ale segmentului anterior al ochiului, retinopatie pigmentară și rinichi displazici.

Ce schimbă un diagnostic

Maralixibat (Livmarli, aprobat de FDA în 2021) pentru prurit colestatic; acid ursodeoxicolic; suplimentare cu vitamine liposolubile; transplant hepatic în caz de insuficiență hepatică progresivă; intervenție chirurgicală cardiacă pentru defecte cardiace complexe

Gene analizate

Denumită și

Alagille-Watson syndrome; Arteriohepatic dysplasia; Cardiovertebral syndrome; hepatic ductular hypoplasia; Hepatofacioneurocardiovertebral syndrome; paucity of interlobular bile ducts; syndromic bile duct paucity; Watson-Miller syndrome

Include 3 subtipuri înrudite ↓
  • Alagille syndrome due to 20p12 microdeletion
  • Alagille syndrome due to a JAG1 point mutation
  • Alagille syndrome due to a NOTCH2 point mutation
MONDO:0007318Orphanet 52MedGen 39014

De ce secvențierea întregului genom

Delecțiile întregii gene JAG1 reprezintă 7% din cazurile de sindrom Alagille și nu sunt detectate de panelurile de secvențiere a exonilor. Secvențierea genomului întreg detectează, într-un singur test, atât variantele de secvență, cât și rearanjamentele structurale.

7% din alelele patogene JAG1 sunt delecții ale întregii gene sau ale mai multor exoni, invizibile pentru secvențierea standard

Aproximativ 7% dintre pacienții cu sindrom Alagille au delecții mari ale genei JAG1, variind de la delecția unui singur exon până la delecția întregii gene, uneori extinzându-se în genele vecine. Secvențierea Sanger standard sau panourile NGS limitate la exoni nu detectează modificările numărului de copii, ceea ce duce la un rezultat fals negativ la acești pacienți. Atunci când un pacient întrunește criteriile clinice pentru ALGS, dar secvențierea JAG1 este negativă, trebuie comandate separat MLPA sau microarray cromozomal. Secvențierea genomului întreg detectează atât variantele de secvență, cât și variantele de număr de copii din aceleași date, eliminând această lacună diagnostică și întârzierea asociată.

Diagnosticul molecular permite planificarea monitorizării cardiace: 15% dintre pacienții cu sindrom Alagille au defecte cardiace complexe care necesită intervenție

Deși stenoza pulmonară periferică (prezentă la ~90% dintre pacienții cu ALGS) este, în general, benignă și se rezolvă adesea odată cu creșterea, aproximativ 15% dintre pacienții cu ALGS au defecte cardiace congenitale complexe (tetralogia Fallot, atrezie pulmonară, defecte septale ventriculare) care necesită intervenție chirurgicală. Evaluarea cardiacă face parte din standardul de îngrijire pentru toți pacienții nou diagnosticați cu ALGS. Confirmarea moleculară la un sugar care prezintă colestază neonatală declanșează un examen cardiac complet înainte ca defectul cardiac să se manifeste clinic. Fără diagnostic molecular, sugarii cu colestază pot fi evaluați doar pentru boală biliară, iar patologia cardiacă concomitentă poate fi ratată.

Alte conditions de gastrointestinal

Toate condițiile →

Un test. Răspunsuri pentru o viață.

Un singur kit, trimis la domiciliul dumneavoastră. Întregul genom secvențiat la standardul clinic folosit pentru deciziile de diagnostic. Rapoarte pregătite pentru medic, livrate în Genome Manager în 6–8 săptămâni — permanente și actualizate pe măsură ce știința evoluează.

De la 449 $

Livrare gratuită · Rezultate în 6–8 săptămâni

Comandați Genome Test-ul meu