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Krankheitsbericht · Gastrointestinal

Alagille-Syndrom

Die Ganzgenomsequenzierung analysiert sowohl JAG1 als auch NOTCH2 (einschließlich der großen Deletionen, die für 7 % der JAG1-Fälle verantwortlich sind) und ermöglicht so die molekulare Diagnose, die bei reinen Standard-Sequenzierungspanels unentdeckt bleiben kann.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine seltene genetische Erkrankung, die durch Fehlbildungen in mehreren Organsystemen gekennzeichnet ist, darunter Leber (häufig aufgrund eines Mangels an Gallengängen), Herz, Augen und Skelett.

Das Alagille-Syndrom (ALGS) ist eine autosomal-dominant vererbte Multisystemerkrankung, die durch pathogene Varianten in JAG1 (in etwa 97 % der Fälle, Chromosom 20p12.2) oder NOTCH2 (etwa 2–3 %, Chromosom 1p12) verursacht wird. JAG1 kodiert einen Liganden im Notch-Signalweg, der für die Zellschicksalsbestimmung während der embryonalen Entwicklung von Gallengängen, Herz, Gefäßsystem, Skelett und Augen entscheidend ist. Es wurden über 600 verschiedene pathogene JAG1-Varianten beschrieben, darunter Missense-, Nonsense-, Frameshift- und Spleißstellen-Varianten sowie Deletionen des gesamten Gens oder mehrerer Exons (etwa 7 % der Fälle). Das ALGS betrifft ungefähr 1 von 30.000 bis 50.000 Geburten.

Die wichtigsten Merkmale sind eine Gallengangsverarmung (intrahepatische Cholestase mit starkem Juckreiz, Gelbsucht und Xanthomen), angeborene Herzfehler (periphere Pulmonalstenose bei etwa 90 %, komplexe Herzfehler bei etwa 15 %), Schmetterlingswirbel auf Wirbelsäulenaufnahmen, eine posteriore Embryotoxon bei der augenärztlichen Untersuchung sowie ein charakteristisches Gesichtsbild (ausgeprägte Stirn, spitzes Kinn, tief liegende Augen). Der klinische Schweregrad variiert stark, auch innerhalb derselben Familie mit identischer JAG1-Variante, und reicht von subklinischer Leberbeteiligung bis hin zu Leberversagen, das bei etwa 15–20 % der Patienten eine Lebertransplantation erforderlich macht.

Maralixibat (Livmarli), ein Hemmer des ilealen Gallensäuretransporters (IBAT), wurde 2021 von der FDA zur Behandlung von cholestatischem Juckreiz bei Patienten mit Alagille-Syndrom ab einem Alter von 1 Jahr zugelassen. Es senkt die Gallensäurewerte im Serum und lindert den belastenden Juckreiz deutlich, der die Lebensqualität beeinträchtigt. Odevixibat (Bylvay) ist für die progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC) zugelassen und wird derzeit für das ALGS untersucht. Bei Patienten mit fortschreitendem Leberversagen oder therapieresistentem Juckreiz trotz medikamentöser Behandlung bleibt eine Lebertransplantation notwendig.

Ungefähr 50–70 % der ALGS-Fälle sind de novo entstanden; die Eltern sind nicht betroffen. Aufgrund der variablen Expressivität sollten jedoch scheinbar nicht betroffene Eltern auf subtile Merkmale (posteriore Embryotoxon, Schmetterlingswirbel) untersucht werden, bevor ein de-novo-Status angenommen wird.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Autosomal-dominant

Das Alagille-Syndrom (AGS) ist variabel gekennzeichnet durch eine chronische Cholestase infolge eines Mangels an intrahepatischen Gallengängen, periphere Pulmonalarterienstenosen, Segmentierungsanomalien der Wirbelkörper, charakteristische Gesichtszüge, ein Embryotoxon posterius/Anomalien des vorderen Augenabschnitts, Retinopathia pigmentosa sowie dysplastische Nieren.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Maralixibat (Livmarli, FDA-Zulassung 2021) bei cholestatischem Juckreiz; Ursodesoxycholsäure; Substitution fettlöslicher Vitamine; Lebertransplantation bei fortschreitendem Leberversagen; herzchirurgische Eingriffe bei komplexen Herzfehlern

Analysierte Gene

Auch bekannt als

Alagille-Watson syndrome; Arteriohepatic dysplasia; Cardiovertebral syndrome; hepatic ductular hypoplasia; Hepatofacioneurocardiovertebral syndrome; paucity of interlobular bile ducts; syndromic bile duct paucity; Watson-Miller syndrome

Enthält 3 verwandte Untertypen ↓
  • Alagille syndrome due to 20p12 microdeletion
  • Alagille syndrome due to a JAG1 point mutation
  • Alagille syndrome due to a NOTCH2 point mutation
MONDO:0007318Orphanet 52MedGen 39014

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Vollständige Deletionen des JAG1-Gens machen 7 % der Fälle von Alagille-Syndrom aus und werden von rein exonbasierten Sequenzierungspanels übersehen. Die Ganzgenomsequenzierung erfasst sowohl Sequenzvarianten als auch strukturelle Umlagerungen in einer einzigen Untersuchung.

7 % der pathogenen JAG1-Allele sind Deletionen des gesamten Gens oder mehrerer Exons, die bei herkömmlichen Sequenzierungen unsichtbar bleiben

Etwa 7 % der Patienten mit Alagille-Syndrom tragen große JAG1-Deletionen, die von einzelnen Exons bis hin zu Deletionen des gesamten Gens reichen und gelegentlich auf benachbarte Gene übergreifen. Standard-Sanger-Sequenzierung oder NGS-Panels, die nur Exons abdecken, erfassen keine Kopienzahlveränderungen und liefern bei diesen Patienten ein falsch-negatives Ergebnis. Wenn ein Patient die klinischen Kriterien für ALGS erfüllt, die JAG1-Sequenzierung jedoch negativ ausfällt, müssen MLPA oder ein chromosomales Microarray separat angefordert werden. Die Ganzgenomsequenzierung erfasst sowohl Sequenzvarianten als auch Kopienzahlvarianten aus denselben Daten, wodurch diese diagnostische Lücke und die damit verbundene Zeitverzögerung entfallen.

Die molekulare Diagnose ermöglicht die Planung der kardialen Überwachung: 15 % der ALGS-Patienten haben komplexe Herzfehler, die eine Intervention erfordern

Während die periphere Pulmonalstenose (bei etwa 90 % der ALGS-Patienten vorhanden) im Allgemeinen harmlos ist und sich häufig mit dem Wachstum zurückbildet, haben etwa 15 % der ALGS-Patienten komplexe angeborene Herzfehler (Fallot-Tetralogie, Pulmonalatresie, Ventrikelseptumdefekte), die einen chirurgischen Eingriff erfordern. Eine kardiale Untersuchung gehört bei allen neu diagnostizierten ALGS-Patienten zum Standard der Versorgung. Die molekulare Bestätigung bei einem Säugling mit neonataler Cholestase veranlasst eine vollständige kardiale Abklärung, noch bevor sich der Herzfehler klinisch zeigt. Ohne molekulare Diagnose werden cholestatische Säuglinge womöglich nur auf eine Gallenerkrankung untersucht, wodurch gleichzeitig vorliegende kardiale Befunde übersehen werden.

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