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Rapport sur les affections · Gastro-intestinal

Syndrome d'Alagille

Le séquençage du génome entier analyse à la fois JAG1 et NOTCH2 (y compris les grandes délétions responsables de 7 % des cas liés à JAG1), permettant d'établir un diagnostic moléculaire que les panels classiques limités au séquençage peuvent manquer.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Une maladie génétique rare caractérisée par des anomalies touchant plusieurs organes et systèmes, notamment le foie (souvent en raison d'une paucité des voies biliaires), le cœur, les yeux et le squelette.

Le syndrome d'Alagille (ALGS) est une maladie multisystémique autosomique dominante causée par des variants pathogènes de JAG1 (environ 97 % des cas, chromosome 20p12.2) ou de NOTCH2 (environ 2 à 3 %, chromosome 1p12). JAG1 code pour un ligand de la voie de signalisation Notch, essentielle à la détermination du devenir cellulaire lors du développement embryonnaire des voies biliaires, du cœur, du système vasculaire, du squelette et des yeux. Plus de 600 variants pathogènes différents de JAG1 ont été rapportés, notamment des variants faux-sens, non-sens, décalants (frameshift), des variants d'épissage, ainsi que des délétions de gène entier ou de plusieurs exons (environ 7 % des cas). Le syndrome d'Alagille touche environ 1 naissance sur 30 000 à 50 000.

Les signes cardinaux sont une raréfaction des canaux biliaires (cholestase intrahépatique avec prurit sévère, ictère et xanthomes), des malformations cardiaques congénitales (sténose pulmonaire périphérique dans environ 90 % des cas, malformations cardiaques complexes dans environ 15 %), des vertèbres en « ailes de papillon » sur les radiographies du rachis, un embryotoxon postérieur à l'examen ophtalmologique, ainsi qu'un visage caractéristique (front proéminent, menton pointu, yeux enfoncés). La sévérité clinique est très variable, y compris au sein d'une même famille porteuse du même variant de JAG1, allant d'une atteinte hépatique infraclinique à une insuffisance hépatique nécessitant une transplantation chez environ 15 à 20 % des patients.

Le maralixibat (Livmarli), un inhibiteur du transporteur iléal des acides biliaires (IBAT), a été approuvé par la FDA en 2021 pour le traitement du prurit cholestatique chez les patients atteints du syndrome d'Alagille âgés d'au moins 1 an. Il réduit les taux sériques d'acides biliaires et améliore nettement le prurit invalidant qui altère la qualité de vie. L'odévixibat (Bylvay) est approuvé pour la cholestase intrahépatique familiale progressive (PFIC) et fait l'objet d'études dans le syndrome d'Alagille. La transplantation hépatique reste nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique progressive ou un prurit réfractaire malgré le traitement médical.

Environ 50 à 70 % des cas de syndrome d'Alagille sont de novo ; les parents ne sont pas atteints. Toutefois, en raison de l'expressivité variable, les parents apparemment non atteints doivent être examinés à la recherche de signes discrets (embryotoxon postérieur, vertèbres en ailes de papillon) avant de conclure à une survenue de novo.

La maladie que nous analysons

Autosomique dominant

Le syndrome d'Alagille (ALGS) se caractérise de manière variable par une cholestase chronique due à une paucité des voies biliaires intrahépatiques, une sténose des artères pulmonaires périphériques, des anomalies de segmentation vertébrale, un faciès caractéristique, un embryotoxon postérieur ou des anomalies du segment antérieur, une rétinopathie pigmentaire et une dysplasie rénale.

Ce que change un diagnostic

Maralixibat (Livmarli, FDA 2021) pour le prurit cholestatique ; acide ursodésoxycholique ; supplémentation en vitamines liposolubles ; transplantation hépatique en cas d'insuffisance hépatique progressive ; chirurgie cardiaque pour les malformations cardiaques complexes

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

Alagille-Watson syndrome; Arteriohepatic dysplasia; Cardiovertebral syndrome; hepatic ductular hypoplasia; Hepatofacioneurocardiovertebral syndrome; paucity of interlobular bile ducts; syndromic bile duct paucity; Watson-Miller syndrome

Inclut 3 sous-types associés ↓
  • Alagille syndrome due to 20p12 microdeletion
  • Alagille syndrome due to a JAG1 point mutation
  • Alagille syndrome due to a NOTCH2 point mutation
MONDO:0007318Orphanet 52MedGen 39014

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

Les délétions complètes du gène JAG1 représentent 7 % des cas de syndrome d'Alagille et échappent aux panels de séquençage ciblant uniquement les exons. Le séquençage du génome entier détecte à la fois les variants de séquence et les remaniements structuraux en un seul test.

7 % des allèles pathogènes de JAG1 sont des délétions complètes du gène ou de plusieurs exons, indétectables par séquençage standard

Environ 7 % des patients atteints du syndrome d'Alagille portent de grandes délétions de JAG1, allant de la délétion d'un seul exon à la délétion de gène entier, et s'étendant parfois aux gènes voisins. Le séquençage Sanger standard ou les panels NGS limités aux exons ne détectent pas les variations du nombre de copies et donnent donc un résultat faussement négatif chez ces patients. Lorsqu'un patient remplit les critères cliniques du syndrome d'Alagille mais que le séquençage de JAG1 est négatif, la MLPA ou le microarray chromosomique doivent être demandés séparément. Le séquençage du génome entier détecte à partir des mêmes données à la fois les variants de séquence et les variations du nombre de copies, ce qui permet de combler cette lacune diagnostique et d'éviter le délai qui y est associé.

Le diagnostic moléculaire permet de planifier la surveillance cardiaque : 15 % des patients atteints du syndrome d'Alagille présentent des malformations cardiaques complexes nécessitant une intervention

Si la sténose pulmonaire périphérique (présente chez environ 90 % des patients atteints du syndrome d'Alagille) est généralement bénigne et régresse souvent avec la croissance, environ 15 % des patients atteints du syndrome d'Alagille présentent des malformations cardiaques congénitales complexes (tétralogie de Fallot, atrésie pulmonaire, communications interventriculaires) nécessitant une intervention chirurgicale. L'évaluation cardiaque est la prise en charge standard pour tous les patients nouvellement diagnostiqués avec le syndrome d'Alagille. La confirmation moléculaire chez un nourrisson présentant une cholestase néonatale déclenche un bilan cardiaque complet avant que la malformation cardiaque ne se manifeste cliniquement. Sans diagnostic moléculaire, les nourrissons cholestatiques peuvent être évalués uniquement pour une atteinte biliaire, et une pathologie cardiaque associée peut passer inaperçue.

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