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Relatório de condições · Gastrointestinal

Síndrome de Alagille

A sequenciação do genoma completo avalia tanto o JAG1 como o NOTCH2 (incluindo as grandes deleções que representam 7% dos casos de JAG1), fornecendo o diagnóstico molecular que os painéis de sequenciação convencionais podem não detetar.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma doença genética rara caracterizada por alterações em vários sistemas orgânicos, incluindo o fígado (frequentemente devido à redução do número de canais biliares), o coração, os olhos e o esqueleto.

A síndrome de Alagille (ALGS) é uma doença autossómica dominante de envolvimento multissistémico, causada por variantes patogénicas no gene JAG1 (em cerca de 97% dos casos, cromossoma 20p12.2) ou no gene NOTCH2 (em cerca de 2-3%, cromossoma 1p12). O JAG1 codifica um ligando da via de sinalização Notch, essencial para a determinação do destino celular durante o desenvolvimento embrionário dos ductos biliares, do coração, da vasculatura, do esqueleto e dos olhos. Foram descritas mais de 600 variantes patogénicas diferentes no JAG1, incluindo variantes missense, nonsense, frameshift e de locais de splicing, bem como deleções de todo o gene ou de múltiplos exões (em cerca de 7% dos casos). A ALGS afeta aproximadamente 1 em cada 30.000 a 50.000 nascimentos.

As características principais são a escassez de ductos biliares (colestase intra-hepática com prurido intenso, icterícia e xantomas), malformações cardíacas congénitas (estenose pulmonar periférica em cerca de 90%, malformações cardíacas complexas em cerca de 15%), vértebras em borboleta nas radiografias da coluna, embriotoxon posterior no exame oftalmológico e um aspeto facial característico (testa proeminente, queixo pontiagudo, olhos afundados). A gravidade clínica é muito variável, mesmo dentro da mesma família com a mesma variante no JAG1, desde um envolvimento hepático subclínico até insuficiência hepática que requer transplante em cerca de 15-20% dos doentes.

O maralixibat (Livmarli), um inibidor do transportador ileal de ácidos biliares (IBAT), foi aprovado pela FDA em 2021 para o tratamento do prurido colestático em doentes com síndrome de Alagille com 1 ano de idade ou mais. Reduz os níveis séricos de ácidos biliares e melhora de forma significativa o prurido debilitante, que compromete a qualidade de vida. O odevixibat (Bylvay) está aprovado para a colestase intra-hepática familiar progressiva (PFIC) e está em investigação para a ALGS. O transplante hepático continua a ser necessário para os doentes com insuficiência hepática progressiva ou prurido refratário apesar da terapêutica médica.

Cerca de 50-70% dos casos de ALGS são de novo; os progenitores não apresentam a doença. No entanto, devido à expressividade variável, os progenitores aparentemente não afetados devem ser avaliados quanto a sinais subtis (embriotoxon posterior, vértebras em borboleta) antes de se concluir que a variante é de novo.

A condição que analisamos

Autossómica dominante

A síndrome de Alagille (SAG) caracteriza-se, de forma variável, por colestase crónica devida à redução de canais biliares intra-hepáticos, estenose das artérias pulmonares periféricas, anomalias da segmentação vertebral, fácies característica, anomalias do segmento anterior/embriotoxon posterior, retinopatia pigmentar e rins displásicos.

O que muda com um diagnóstico

Maralixibat (Livmarli, FDA 2021) para o prurido colestático; ácido ursodesoxicólico; suplementação de vitaminas lipossolúveis; transplante hepático em caso de insuficiência hepática progressiva; cirurgia cardíaca para defeitos cardíacos complexos

Genes analisados

Também conhecida como

Alagille-Watson syndrome; Arteriohepatic dysplasia; Cardiovertebral syndrome; hepatic ductular hypoplasia; Hepatofacioneurocardiovertebral syndrome; paucity of interlobular bile ducts; syndromic bile duct paucity; Watson-Miller syndrome

Inclui 3 subtipos relacionados ↓
  • Alagille syndrome due to 20p12 microdeletion
  • Alagille syndrome due to a JAG1 point mutation
  • Alagille syndrome due to a NOTCH2 point mutation
MONDO:0007318Orphanet 52MedGen 39014

Porquê a sequenciação do genoma completo

As deleções de todo o gene JAG1 representam 7% dos casos de síndrome de Alagille e não são detetadas pelos painéis de sequenciação de exões. A sequenciação do genoma completo deteta tanto as variantes de sequência como os rearranjos estruturais num único teste.

7% dos alelos patogénicos do JAG1 são deleções de todo o gene ou de múltiplos exões, invisíveis na sequenciação convencional

Cerca de 7% dos doentes com síndrome de Alagille apresentam deleções extensas no JAG1, que variam desde a deleção de um único exão até à deleção de todo o gene, podendo ocasionalmente estender-se a genes adjacentes. A sequenciação de Sanger convencional ou os painéis de NGS apenas de exões não detetam alterações do número de cópias, resultando num resultado falso negativo nestes doentes. Quando um doente cumpre os critérios clínicos para ALGS mas a sequenciação do JAG1 é negativa, a MLPA ou a microarray cromossómica devem ser pedidas separadamente. A sequenciação do genoma completo deteta, a partir dos mesmos dados, tanto variantes de sequência como variantes do número de cópias, eliminando esta lacuna diagnóstica e o atraso associado.

O diagnóstico molecular permite planear a vigilância cardíaca: 15% dos doentes com ALGS têm malformações cardíacas complexas que requerem intervenção

Embora a estenose pulmonar periférica (presente em cerca de 90% dos doentes com ALGS) seja geralmente benigna e frequentemente regrida com o crescimento, cerca de 15% dos doentes com ALGS têm malformações cardíacas congénitas complexas (tetralogia de Fallot, atresia pulmonar, comunicações interventriculares) que requerem intervenção cirúrgica. A avaliação cardíaca é o cuidado padrão para todos os doentes recém-diagnosticados com ALGS. A confirmação molecular num lactente com colestase neonatal desencadeia uma avaliação cardíaca completa antes de a malformação cardíaca se manifestar clinicamente. Sem diagnóstico molecular, os lactentes com colestase podem ser avaliados apenas quanto a doença biliar, sendo perdida a patologia cardíaca concomitante.

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